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今天，礼来公司宣布，其CDK4/6抑制剂abemaciclib(商品名Verzenio)在一项名为Jupiter的三期临床试验中未能达到一级终点。在这项试验中，招募了453名晚期Kras变异型非小细胞肺癌患者，比较了每天两次连续使用Verzenio和罗氏EGFR抑制剂Trocquer对OS的影响。结果Verzenio未能显著改善OS，但据说改善了ORR和PSF。受此消息影响，礼来今日下跌1%。
药源解析
上个月Verzenio刚刚被批准用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的晚期或复发性乳腺癌。Verzenio是市场上第三种CDK4/6抑制剂，但它可以作为单一药物用于化疗/激素治疗后转移的患者，或与氟维司群联合用于激素治疗后进展的患者。Verzenio也是唯一一种假期不用吃药就能连续使用的CDK药物，但这些优势很难弥补首发劣势。因此，将适应症扩展至肺癌，是维尔泽尼奥参与竞争的重要策略。
Kras是最早发现的肺癌基因突变，也是最常见的突变，约占肺癌的30%。但Kras本身仍然是一个不可药物作用的靶点，因为它的天然位置GDP与Kras紧密结合，而且Kras结合腔也是一个极性很强的难治性药物类型。其下游蛋白，如MEK，成为次佳目标，但Aslercon的MEK抑制剂Selumetinib去年在Kras变异型肺癌的第三期临床试验中失败。
在动物遗传学实验中，发现CDK4/6对Kras变异型肺癌具有合成致死性，即失去CDK4/6后，Kras变异型肿瘤细胞的增殖被阻断，但在野生型Kras肿瘤细胞中没有发现这种现象。Verzenio在动物实验中显示了类似的疗效，并且它对Kras变体肿瘤是选择性有效的。然而，在Kras变异型肺癌患者的早期临床试验中，Verzenio的缓解率非常低，稳定的疾病率与安慰剂相比有限(54%比37%)。即使是CDK抑制剂这类已经成功经历乳腺癌转化的药物，也不是每一个适应症都能在临床上重复动物和基因研究的结果，可见先行者所面临的困难和障碍。辉瑞的第一个CDK药物Ibrance也曾尝试进入肺癌，但在一个肺癌临床试验中失败(不仅仅针对Kras突变人群)。
Trocquer最初被批准广泛用于肺癌，但去年，一项名为IUNO的临床试验显示，这种药物只能在一些EGFR变异体(删除第19外显子和替换第21外显子)中延长OS，因此去年药物标签被缩小到此类变异体。所以Trocquer应该说是Kras变种人种群中比较差的选手，即使维尔泽尼奥击败了Trocquer，也很难让人信服，现在他被追平后几乎不可能被列入这个适应症。虽然CDK抑制剂作为乳腺癌药物卖得很好，但在对照试验中尚未显示OS的优势，这让一些业内人士质疑其价值。如果说进入肺癌本来可以在一定程度上增强这个机制的可信度，现在被封杀对所有参赛者来说都不是好消息。