免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，特别是针对PD-1和PD-L1的治疗已经成为许多癌症的标准治疗。然而，只有大约20%-30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应。通过生物标志物识别和选择合适的患者是进一步提高疗效的关键研究方向之一。
近日，在NCCN(National Comprehensive Cancer Network)2019年年会上，来自约翰霍普金斯大学的肿瘤学家Jarushka Naidoo教授回顾并讨论了热门的生物标记应用。
癌症免疫治疗的三类生物标志物
目前，肿瘤免疫治疗中的生物标志物主要有三种。第一类属于反映肿瘤炎症状态的生物标志物，如PD-L1水平。第二类生物标记揭示了肿瘤的免疫原性，即触发免疫反应的可能性，如肿瘤突变负荷(TMB)。第三类是针对肿瘤本身以外的宿主环境，如微生物组，这也可能与患者对免疫治疗的反应有关。(相关阅读：癌症免疫治疗效果提升4倍，其实跟这个日常因素有关？)
近年来，免疫治疗的生物标志物研究很多。但奈杜教授表示，“在肿瘤诊疗和相关检测的临床实践中，目前广泛使用的只有PD-L1，但仅通过PD-L1水平筛查患者也会带来关键的局限性，比如肿瘤组织样本的位置不同可能会导致不同的结果。”
NCCN推荐哪些指标？
在美国FDA批准的癌症免疫治疗的许多生物标志物中，奈杜教授回顾了NCCN的一些建议。
不能用顺铂治疗的膀胱癌：如果用阿替唑单抗(Tecentriq)治疗，使用PD-L1免疫组织化学(IHC)指数，PD-L1阳性肿瘤浸润细胞需要5%。如果用pembrolizumab(Keytruda)治疗，使用PD-L1表达水平的阳性组合评分(CPS)，即免疫细胞、肿瘤细胞和其他合格阳性染色细胞相对于肿瘤细胞的百分比，CPS评分应为10%。
晚期非小细胞肺癌(NSCLC):如果患者的EGFR/ALK状态未知，则每个治疗阶段所需的PD-L1水平是不同的。对于一线使用的彭布罗利珠单抗，PD-L1 IHC评分应为50%。对于二线pembrolizumab，PD-L1 IHC评分应为1%。
奈杜教授还补充说：“在化疗结合免疫治疗的新时代，这些临界值及其与治疗效果的相关性仍然值得商榷。”(相关阅读：keytruda有望成为单药一线治疗NSCLC，无论PD-L1表达水平如何，均可提高总体生存期)
肾细胞癌和转移性黑色素瘤：由于目前的生物标志物无法预测治疗反应，NCCN认为没有必要检测患者的PD-L1水平，所有符合指征的患者都可以接受免疫检查点抑制剂的治疗。
结直肠癌和子宫内膜癌：如果使用相关的癌症免疫治疗，微卫星不稳定性(MSI)和DNA错配修复(MMR)检测是必要的。奈杜教授指出，“这是除了PD-L1之外唯一被认可的生物标志物。”
基于最新的证据，NCCN指南中关于免疫治疗生物标志物检测的建议也将快速更新。
肿瘤突变负荷（TMB）有效吗？
简单来说，肿瘤突变负荷就是肿瘤细胞携带的DNA突变数量。非同义突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白越多。不难理解，肿瘤突变负荷越高，产生的新抗原越多，越容易激活免疫系统识别肿瘤。
在NCCN最新的非小细胞肺癌指南中，虽然肿瘤突变负荷已被纳入接受免疫治疗患者的推荐检测方法，但NCCN也指出，这一指标“可能有效，检测标准尚无共识”
NCCN指南中TMB的推荐(来源：参考文献[3])
今年年初，《Nature Genetics》发表的一项大规模研究也表明，肿瘤突变负荷有望用于预测多种癌症的免疫治疗效果。然而，在不同类型的癌症中，“高”突变负荷的数值定义是不同的。
在奈杜教授看来，TMB是临床研究中最先进的生物标志物，但它尚未完全实用化。“TMB就像几年前PD-L1的情况一样，需要更多的研究工作来确定实际和适当的临界值。”
展望
目前正在研究数十种其他生物标志物，可能涉及不同疾病、不同治疗阶段的不同生物标志物。
当谈到急需生物标志物来指导治疗决策的领域或疗法时，Naidoo教授认为，生物标志物不仅有助于选择接受检查点抑制剂单药治疗的患者，而且随着免疫联合治疗的兴起，无论是两种或两种以上免疫治疗的联合，还是免疫治疗和化疗的联合，一些癌症对联合治疗的反应可能会更好。筛选出这些患者也是有意义的。此外，在一些罕见的癌症领域，生物标志物检测仍处于初级阶段。
Naidoo教授还提到，使用生物标志物的组合来预测疗效似乎是一种必然趋势。问题在于如何将它们结合起来，找到对患者最有利的检测技术。而且，当生物标志物检测更加普及和应用时，患者将更能负担得起。