线粒体就像细胞中的“发电站”，通过呼吸为各种细胞活动提供能量。它们有自己的DNA，编码对线粒体功能非常重要的蛋白质。在能量产生的过程中，线粒体不可避免地产生大量的活性氧自由基，这些自由基会损伤DNA。线粒体DNA位于线粒体中，与产生活性氧自由基的电子传递链(ETC)复合体非常接近，因此它们受损的风险非常高。那么细胞如何修复线粒体DNA的损伤，保证线粒体和细胞的正常功能呢？
最近，谢菲尔德大学的研究人员发现，酪氨酰DNA磷酸二酯酶1 (TDP1)在修复线粒体DNA损伤中起着重要作用。这一发现可能有助于开发癌症和神经退行性疾病的创新疗法。
TDP1修复细胞核DNA损伤的功能已被研究证实，但其修复线粒体DNA损伤的作用尚不明确。因此，在《Science Advances》发表的这项研究中，研究人员敲除了细胞中的TDP1，以研究其在线粒体中的作用。他们发现失去TDP1功能的DT40细胞系中的自由基水平是正常DT40的八倍。而且，当这些细胞受到过氧化氢(H2O2)刺激时，细胞内DNA单链断裂的数量是正常细胞的两倍。这意味着TDP1在控制线粒体中自由基引起的DNA损伤中起着重要作用。
Tyryl -DNA磷酸二酯酶1 (TDP1)，在修复线粒体DNA损伤中起重要作用(图片来源：维基百科)
此外，发现TDP1不仅在修复线粒体中DNA 3-末端的各种氧化损伤中起到与细胞核中类似的作用，而且还可以修复由拓扑异构酶1 (TOP1)不能从DNA链上解离而导致的DNA链断裂。在线粒体DNA中，TOP1导致的DNA断裂会严重影响DNA转录的进度，导致维持线粒体功能的重要蛋白质水平下降，引发更多自由基的恶性循环。
文章的高级作者谢菲尔德大学分子生物学和生物技术系教授Sherif El-Khamisy博士认为，这项研究结果可能有助于开发创新疗法，通过提高线粒体DNA的修复能力来治疗线粒体疾病。因为维持正常的大脑功能需要大量的能量，线粒体DNA修复机制的破坏会导致一系列的神经系统疾病。此外，TDP1抑制剂可用于选择性抑制肿瘤细胞中线粒体DNA的修复。
“肿瘤细胞分裂非常快，这意味着它们需要大量的能量，所以它们需要非常健康的线粒体，”El-Khamisy教授说。“如果我们能够通过抑制或减缓线粒体的DNA修复机制，选择性地破坏肿瘤细胞中的线粒体，这将是一种有前途的创新疗法。”
参考资料：
[1]揭开细胞“发电站”中DNA攻击的神秘面纱可能为新的癌症治疗铺平道路
[2]线粒体蛋白连接的DNA断裂扰乱线粒体基因转录并引发自由基诱导的DNA损伤
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