055-79000征求意见稿3月6日发布。朋友圈一直在刷屏，互相说，互相赞。对于多年来用“面膜”生产中药的现状，似乎有所突破，但这个口到底有多大？到底有多少中药企业能走得通？我觉得还有很长的路要走。甚至对于很多企业来说，即使有了“指导原则”，可能还是“死路一条”。
我相信中药生产工艺不一致的问题是所有中药企业的痛，无论是大的还是小的？销售市值是100亿还是100万？我觉得每个企业或多或少都会存在，但多年来一直在变化，导致很多企业“备案造假”成为常态。所谓的“GMP记录”和“真实记录”由来已久，尤其是在处理GMP检查的时候，企业的质量人员都心存恐惧，害怕被曝光。在此背景下，2010版GMP、数据可靠性、计算机系统验证层出不穷。虽然很多中药企业表面上在改革，甚至有些中药企业走上了自动化、数字化、智能化的道路，但是每一个中药企业都清楚实际情况。
现在《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》已经发了。虽然是为了征求意见，但已经给出了方向，迈出了重要的一步。我觉得征求意见稿写得很好：宏观和微观，一般和具体，一般和个别。特别是遵循必要性、科学性、合理性原则的规定，安全、有效、质量可控原则，质量来源于设计的研究思路，建立全面系统的质量风险管理体系，设备为药品质量服务的理念等。是每一个中药企业永恒的研究课题，也是他们一直在努力的一个目标。
无论哪种变化，都不应该引起药物安全性和有效性的明显变化。这是《指导原则》原文中的一句话。注意，这里所说的不应该引起“明显”的变化，也就是说，关于安全性和有效性的“不明显”的变化仍然是可以接受的。这里提醒一下：企业自己研究的结论一定是有效性和安全性没有明显变化。如果审评人员认为你对有效性和安全性有显著改变，你可以要求审评人员出示数据和证据。我觉得审评人员拿不出反驳的数据和证据，所以你说安全性和有效性没有显著变化，就是没有显著变化。
仔细阅读《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》的变更分类，从药材预处理变更、提取纯化变更到成型工艺变更，全部归为三类：
I类为微小变更，其变更不会引起药材基础的变化，不会对药物的吸收利用产生明显影响；
类为中度变化，对药材基础或药物吸收利用有影响，但变化不大；
类为重大变更，其变更将引起药材基础的明显变化，或可能对药物的吸收利用产生重大影响。
一类和二类变更在每个企业都会长期存在，命中率几乎可以达到100%。但是，这些变化已经通过各种方法暂时解决了。比如有一种变化叫“记录不反映”。比较好的办法是向当地药监部门备案，备案后按照变更后的工艺组织生产。反正GMP现场检查一般不会“挖”你注册工艺和实际工艺的区别。
至于类变更，企业很难受。就拿“渗滤”这个过程来说。有多少企业在用回流提取代替“渗漉”？这是典型的三类变化。就算企业愿意花钱花时间认真做，改工艺研究，工艺验证和中试数据，质量标准研究，质量比较研究，稳定性研究，药理毒理研究，临床试验或者生物等效性研究。不，可能是死路一条；可能没有办法做到。
对于中药企业来说，这些还不是最难的。即使企业愿意花大价钱认真研究变革过程，也要按照指导原则做好所有的研究材料，即使忽略成本。从时间上来说，最快也要几年吧？时间和费用都花了，改能不能通过还不确定。我觉得对于大部分中药品种来说，老板很难放弃这些成本。也许结局又没了，保持原样，带着“面具”继续生产中药。
首先“工艺验证”，如果真的按照“四个最严”的指示精神，我说100%可能有些夸张，但是90%的中药企业都在劫难逃。然后该品种停产，按照《指导原则》进行工艺变更研究，这又是一个“僵局”。停产了，怎么能盈利，怎么能盈利去做研究？最后，也许什么都没有，维持现状。
以上说法是我的想象，请不要对号入座。如有雷同，纯属巧合。接下来我给《指导原则》说一些个人的想法和建议。我们是认真的：
1.明确地方监管部门的备案制度，让中药企业看得懂。比如一类、二类变更，企业所在地监管部门必须受理备案，可以进行现场核查。在监管部门的监督下，他们可以摘掉“面具”，如实生产和记录；(因为你接受备案企业这样生产，你不接受备案企业也“偷”生产。其实结果都一样，不如开个口，给个改变的机会。)
2.备案后，企业真实的生产记录也避免了恐惧和惶恐，实际上更有利于后续的工艺变更研究。在生产过程中，不断学习，改进工艺，积累数据，检验稳定性。做你需要做的任何事情。条件成熟时，上报数据，走审批程序。
3.目前一些地方存在一种现象，地方监管部门推给省级监管部门，省级监管部门推给国家监管部门。层层推诿让企业进退两难。在这个问题上，必须从行政命令上给予明确要求，不能推诿扯皮；
4.面对错误，接受现实，技术装备也随着社会的发展不断进步。现在我还坚持十几年前“注册”的技术一定是“对的”，这本身就不科学。刚开始的时候，申报技术的研究资料其实比较少，尤其是中药。我见过大部分中药第一次煎药要2个小时。为什么？
5.中药的提取和纯化过程还没有被研究清楚。如果理解了，就不是中医了。不是所有的事情都可以用科学来解释，否则就不会有哲学。
中药的提取纯化，很难用那么多完美的原理去要求。很多政策出发点很好，但有些来得太快。当一个人的努力无法实现的时候，他就可能失去努力的动力。顺其自然，爱他喜欢的！
评价过程验证过程改变，这组合拳打出来，有几个中药企业吃得下？