蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳动物信号转导的关键控制元件。其生物学功能的偏差会导致机体调节的紊乱，导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。
其中，含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是目前PTP家族中唯一确认的原癌蛋白，是理想的癌症干预靶点，主要表现在三个方面：
首先，SHP2是许多RAS信号通路的共同节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活非常重要。几乎所有的受体酪氨酸激酶(RTK)都是通过激活SHP2来启动RAS信号通路的，因此一个合适的SHP2调节剂可以“捕捉所有”不同的RTK基因突变，它有可能成为一种广谱抗癌药物。
其次，由于蛋白酪氨酸激酶(PTK)和SHP2信号通路的重叠，SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂结合，双重抑制相互连接的信号通路。这种联合治疗比单一治疗更有效，不仅不易产生耐药性，而且可以逆转PTK抑制剂的获得性耐药性。
最后，SHP2还参与调节T细胞活性的PD-1/PD-L1信号通路。鉴于抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗的成功临床应用，SHP2调节剂作为PD-1/PD-L1抗体药物的重要补充，有望成为小分子肿瘤免疫治疗药物。已经在努南综合征和各种癌症类型中发现了SHP2的激活突变，包括白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤。因此，SHP2是肿瘤治疗的潜在靶点，开发其调控因子已成为抗癌新药研究的热点[1]。
一、SHP2的结构及其参与的信号通路
SHP2是由Ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个串联Src同源结构域(N-SH2/C-SH2)、一个催化结构域(PTP)和一个带有两个磷酸化酪氨酸位点的C端尾组成，参与多种生长因子、细胞因子、整合素和其他细胞外刺激的下游信号转导。包括：首先，SHP2参与大鼠肉瘤(RAS)-细胞外信号相关激酶(ERK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)、Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和核因子B(NF-B)。此外，SHP2是胰岛素受体下游成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和丝裂原活化蛋白激酶(Mark)/ERK信号通路完全激活所必需的。其次，在表皮生长因子受体(EGFR)的下游，生长因子受体结合蛋白-2相关结合体-1(Gab1)可以结合并激活SHP2，从而参与ras/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路，调节肿瘤细胞增殖、凋亡和耐药。SHP2可以使RASGTP酶活性蛋白(RASGAP)结合位点的Gab1去磷酸化，将RASGAP与RAS激活分开。SHP2的PTP活性是RAS完全激活所必需的，RAS主要通过激活RAS-ERK信号通路调节细胞存活和增殖，从而参与肿瘤进展。此外，SHP2还参与P53信号传导，以调节DNA损伤和复制[2]。
图片来源：文献[3]
二、SHP2与肿瘤
SHP2与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌、宫颈癌等癌症类型密切相关。SHP2常被认为在肿瘤中起促癌作用，其高表达水平表明肿瘤细胞易发生早期转移，预后不良。而SHP2在肝癌细胞中起着“双重”作用，既能促癌又能抑癌。在肺癌的发生发展过程中，SHP2一直被认为具有促癌作用。然而，SHP2在肺腺癌A549细胞中具有抗癌作用，SHP2抑制信号转导和激活转录激活因子3(STAT3)信号通路可能是其重要的分子机制。SHP2在不同疾病类型中作用不同，甚至相反，在同一疾病中具有“两面性”。其功能的差异取决于细胞的异质性和SHP2参与调节信号通路的差异。此外，在神经母细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、急性髓细胞白血病、乳腺癌等疾病中也发现了SHP2点突变，提示SHP2与肿瘤的发生发展密切相关。
图片来源：文献[3]
三、SHP2调节剂的研究进展
1.研究进展：据不完全统计，目前该领域有1个期药物，4个期临床药物，1个期临床药物，8个临床前药物。
2.企业情况：在积极研究该标的的企业中，有艾伯维/雅可比欧2个药，革命2个药，埃夫根1个药，诺华1个药，基因泰克/接力1个药，辉瑞1个药，利安柏欧/纳威尔1个药。
3.适应症：主要集中在癌症领域，包括晚期实体瘤药物7种，转移性非小细胞肺癌药物4种，胰腺肿瘤药物4种，食管肿瘤药物3种，乳腺肿瘤药物2种，结直肠肿瘤药物2种，转移性头颈部肿瘤药物2种，鳞状细胞癌药物2种。
4.目前处于研究阶段的SHP2调节器统计如下：
四、重点药物介绍
根据目前SHP2调节剂的研究进展，可以知道正在研究的SHP2调节剂主要是小分子抑制剂，根据作用位点的不同可以分为两大类，即催化位点抑制剂和变构位点抑制剂。催化位点抑制剂是靶向磷酸酶的活性位点，与酪氨酸磷酸底物竞争，在高度同源的PTP家族中缺乏选择性(如SHP1和PTP1B)。此外，抑制剂所需的高电荷官能团也导致细胞膜通透性差和口服生物利用度低。近两年来，通过定向高通量筛选获得的小分子变构抑制剂与SHP2的非保守变构位点结合，稳定酶的非活性构象，从而抑制SHP2的催化功能。与其他PTP家族成员相比，它们具有良好的选择性、高活性和口服生物利用度。变构位点抑制剂的发现将SHP2抑制剂推向了临床应用。
1、RMC-4630
RMC-4630是Revolution公司和赛诺菲公司联合开发的一种口服SHP2变构抑制剂。以往的临床研究表明，它能抑制SHP2依赖性RAS信号突变，如KRAS G12C、BRAF、KRAS扩增等。在这种药物的临床前数据中，40例KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率(DCR)为58%，KRAS G12C突变患者的DCR为75%。在人类中的第一阶段I研究显示，RMC-4630在具有KRASG12C、KRASG12D、NF1功能障碍和BRAF 3突变的癌症中显示抗肿瘤活性。基于这些发现，研究人员目前正在进行四项靶向治疗联合研究，包括RMC-4630联合KRASG12C抑制剂sotorasib、检查点抑制剂pembrolizumab和MEK抑制剂cobimetinib。
2、JAB-3068和JAB-3312
Garth和艾伯维于2020年5月签署了合作协议。双方将共同研发SHP2抑制剂(包括JAB-3068和JAB-3312)，这是Garth自主研发的小分子抗肿瘤药物。目前，SHP2抑制剂的单一药物和联合药物试验正在全球30多个临床中心进行。此前，Gakos宣布，JAB-3312已分别用于PD-1抗体Pembrolizumab和MEK抑制剂Binimetinib的临床试验中的第一名患者。Garth是一家致力于研究具有原始创新和高难度靶点的抗肿瘤新药的公司，是SHP2研发的全球领导者之一。专业从事SHP2/RAS、MYC、RB、免疫检查点、肿瘤代谢信号通路的肿瘤新药研究，其中JAB-3312在同类产品中活性最强。四种新药已在中国和美国进入临床I-II期，共有14项临床研究正在进行中。
3、TNO-155
SHP099是诺华公司开发的第一个别构抑制剂，作用于SHP2。它以氨基吡嗪为母核，对其他PTP家族(包括SHP1)和激酶没有显著活性。根据SHP099与SHP2蛋白的晶体复合物，SHP099同时与N-SH2、C-SH2和PTP结构域的界面结合，并通过氢键与这三个结构域中的关键氨基酸残基相互作用，从而通过变构机制抑制SHP2的活性[4]。后续研究发现SHP099具有剂量依赖性的光毒性，随后进一步优化其结构，改善其理化性质，降低其光毒性。最后得到化合物TNO155。2021年2月，诺华开始TNO155联合JDQ-443和spartalizumab的Ib/II试验；2020年7月，开始了针对晚期或转移性BRAF V600结肠直肠癌的dabrafenib、曲马替尼、spartalizumab、LTT-462和LXH-254的联合治疗的Ib期试验；2019年12月，TNO-155联合LEE-011获得中国临床试验默示许可，用于治疗选定的晚期实体肿瘤。
SHP099的变构位点(来源：文献[4])
展望
SHP2作为难以做成药的标的之一，虽然有艾伯维、诺华、辉瑞等众多大企业，以及GACOS、联拓生物、Revolution、Evgen等重点企业的布局，但在过去的几十年里并没有实质性的推进。由于SHP2广泛的功能和表达，如何降低SHP2抑制剂对正常细胞的毒性作用和靶向抑制肿瘤细胞的SHP2活性成为首要解决的问题。相信随着药物进入临床阶段的进展，SHP2调节剂将成为临床防治肿瘤的重要手段和途径。
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参考
[1]孔教，龙秋雅。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J].药学进展，2019，043(007):517-526。
[2]何芳，龚。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在肺癌中的研究进展[J].西医，32(8):5。
[3]宋志德，王明军，葛艳，等.酪氨酸磷酸酶shp 2抑制剂在肿瘤靶向治疗中的应用[J].制药学报B，2020。
[4]卢生，邱艳，倪，等.别构耐药突变的出现：别构药物发现的新挑战[J].今日药物发现，2020年，25(1): 177-184。