EPFL科学家通过抑制两种调节肿瘤血管生长的蛋白质，成功提高了肿瘤免疫疗法的疗效。
肿瘤免疫治疗旨在恢复患者免疫系统中T细胞识别和攻击癌细胞的能力。然而，肿瘤可以使用几种策略来对抗免疫攻击，因此免疫疗法仅对一些患者有效。例如，它们可以产生血管来阻止T细胞到达肿瘤部位。EPFL科学家通过重新编程肿瘤血管，成功提高了几种肿瘤的免疫治疗效果。相关研究成果是最新一期《科学转化医学》的封面文章。
让肿瘤饥饿
血管对于生长中的肿瘤细胞的氧气供应和营养是必不可少的。EPFL的米歇尔德帕尔马实验室专注于两种称为VEGFA和ANGPT2的蛋白质，它们由肿瘤产生，可以刺激新血管的生长。抑制VEGFA和ANGPT2的活性可能会抑制血管的生长，限制肿瘤的氧气和营养物质的供应，从而使肿瘤变得饥饿。
为了抑制VEGFA和ANGPT2，EPFL科学家使用了一种叫做A2V的抗体。他们在实验性乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤模型中检测到A2V。他们发现A2V有明显疗效，但单独抗VEGFA或ANGPT2的抗体没有效果。重要的是，A2V还能抑制肿瘤转移。
A2V重编程肿瘤血管
在VEGFA和ANGPT2的影响下，肿瘤血管也会获得能够阻止T细胞入侵的适当结构，从而限制了免疫治疗的疗效。A2V可导致各种肿瘤的血管变性，但部分血管在治疗后仍存在。
“一个有趣的发现是，A2V不仅能使肿瘤血管变性，还能逆转血管的结构，使其趋于正常，使抗肿瘤T细胞更容易通过。”德帕尔马说。事实上，A2V促进活化的T细胞从血管渗漏到肿瘤组织中，这一过程对于启动抗肿瘤免疫反应至关重要。
A2V帮助检验点抑制剂
肿瘤还可以逃避免疫细胞(如T细胞)的监视和杀伤。肿瘤通过表达一些称为免疫检查点配体的蛋白质来完成这一过程，其中一种蛋白质是PD-L1，它可以结合T细胞表面的PD-1，阻止T细胞攻击癌细胞。克服这一过程的方法之一是使用免疫检查点抑制剂，这种抑制剂通常是能够发现并结合肿瘤表面免疫检查点蛋白的抗体，从而使这些癌细胞暴露于免疫系统的攻击。
EPFL的研究人员发现，A2V治疗引起的肿瘤血管周围T细胞的富集也产生了防御性反应：在T细胞攻击期间，血管开始产生PD-L1。然而，研究人员发现，这一缺点可以通过抑制PD-1受体来克服。事实上，抗PD-1抗体可以进一步提高A2V的抗癌效果。
“这些数据提醒我们，抗肿瘤治疗的防御机制往往超出我们的想象。虽然A2V可以使肿瘤血管正常化，促进活化T细胞的侵袭，但抗肿瘤T细胞进入肿瘤微环境后，其活性被迅速抑制。”德帕尔马说。
这项研究对肿瘤免疫治疗有很大影响。“我们的工作表明，一些抗血管生成药物对肿瘤的影响远远超过我们之前所知的。除了靶向血管，它们还可以帮助启动抗肿瘤免疫反应，可用于增强免疫检查点抑制剂的功效。”
原始来源：
Martina Schmittnaegel、Nicol Rigamonti、Ece Kadioglu et angiopoietin-2和VEGFA抑制引发抗肿瘤免疫，该免疫通过PD-1检查点阻断而增强。Sci。Transl。医学。doi/10.1126/
原标题：《科学》子刊封面。重磅文章揭秘靶向血管可以增强肿瘤免疫治疗！
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