自从REDUCE-IT试验证明高纯度EPA药物(Vascepa)能显著降低心血管风险，进而被美国心脏协会(AHA)科学报告推荐后，鱼油中omega-3脂肪酸的预防作用能否被重复验证就一直备受关注。
然而，最近，在AHA 2020科学大会上发表的两项重要试验都失败了。对于高危人群来说，omega-3并没有比玉米油安慰剂提供更多的心血管益处。
这一波反转再次引发讨论。Vascepa在REDUCE-IT研究中取得积极成果的原因是什么？-3成分应该起到有意义的“保护心脏”作用。在食材搭配和用量方面有哪些关键点？
STRENGTH研究：相似的高剂量，截然不同的阴性结果
这项名为STRENGTH的双盲随机试验由克利夫兰诊所心脏和血管研究所进行。该试验针对已接受他汀类药物治疗至少4周，但心血管风险仍然升高、高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的患者，并检查增加omega-3治疗是否可以改善心血管结局。
强度研究成果发表于《美国医学会杂志》 (JAMA)
Omega-3是一种含有EPA和DHA (Epanova，omega-3 CA)的羧酸配方，可以提高生物利用度。早期研究表明，实验中每天4克的依帕诺瓦剂量对血浆EPA水平的影响与批准的纯化EPA相似，并且它还可以补充DHA水平。
该试验包括来自全球22个国家/地区的13，078名受试者，他们被随机分配每天接受4g Epanova或玉米油安慰剂。该研究的主要终点是对主要心血管不良事件(MACE)的影响，包括心血管死亡、心肌梗死、中风、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛。由于中期分析的否定结果，这个实验被提前停止了。
Epanova确实提高了实验组患者的血浆omega-3水平。12月龄时，试验组血浆EPA和DHA分别增加了268.8%和39.7%。安慰剂组分别下降了10.5%和6.9%。然而，血浆omega-3水平的升高并没有转化为心血管预防的益处。
实验组患者的甘油三酯下降更多(-19.0%对-0.9%，P 0.001)。实验组高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)上升1.2%，对照组下降1.1%。中位数为42个月的随访时间显示，两组分别有12%和12.2%的患者发生MACE事件，风险相似。换句话说，与玉米油安慰剂相比，Epanova未能预防MACE。
Omega-3组(蓝线)和玉米油对照组(黄线)的MACE风险相似(来源：参考文献[1])
此外，实验组有更多患者(24.7% vs 14.7%)出现胃肠道不良事件，新发房颤的风险增加了69% (2.2% vs 1.3%)。
OMEMI试验：低剂量补充剂对高危人群无效
另一个名为OMEMI的实验来自挪威，由奥斯陆大学医院的一个团队领导。在1027名最近经历过心肌梗死的老年人(70-82岁)中，检测了低剂量1.8克/天的omega-3补充剂(930毫克EPA 660mg毫克DHA)或玉米油安慰剂在接下来的2年中对中心血管事件风险的影响。根据研究小组的说法，这些受试者代表了一个“非常高的风险群体”。
OMEMI研究成果同时发表在AHA的期刊《循环》上。
两年后，补充omega-3组的患者在血液指标方面表现出优势，EPA和DHA水平分别上升了87%和16%，而对照组的患者则分别下降了13%和8%。补充欧米伽-3组患者的甘油三酯下降了8.1%，而安慰剂组患者的甘油三酯上升了5.1%。两组的LDL-C没有显著变化。
然而，类似地，血液指标的改善并没有转化为心血管结果的益处。试验结束时，omega-3补充组和对照组分别有21.4%和20.0%的患者出现非致命性急性心肌梗死、意外血运重建、中风、住院或因心力衰竭死亡。两组之间的心血管事件风险没有差异。
此外，omega-3补充剂显示出增加84%房颤风险的趋势。虽然没有统计学意义，但考虑到老年人本身属于房颤的高危人群，研究小组认为这一发现值得注意。
基于这些发现，研究小组不建议服用任何剂量的omega-3膳食补充剂，必要时应接受处方药物剂量。
对多项试验矛盾结果的讨论
与REDUCE-IT实验相比，两个公布的实验采用了EPA DHA的混合成分。一种观点认为，DHA不一定是锦上添花，但实际上可能会抵消DPA的心血管益处。REDUCE-IT试验的首席研究员、哈佛医学院的Deepak Bhatt博士表示，一些基本的科学数据正在支持这一观点，“JELIS的另一项试验也显示了仅使用EPA对心血管的益处。”Roger S. Blumenthal博士的研究小组还提出，“虽然DHA的适度增加似乎并不能抵消EPA的大幅增加，但目前还没有DHA的单一成分实验来验证DHA对动脉粥样硬化性心血管疾病的作用。”
经过REDUCE-IT测试证明，并获得美国FDA批准的Vascepa是高纯度epa，不含DHA(来源：Vascepa官网)
三项试验的另一个显著差异是对照安慰剂的选择。在这两个实验中使用玉米油，而在REDUCE-IT实验中选择矿物油。克里夫兰诊所的Steven E. Nissen博士指出，在强度测试中，玉米油没有显示出对载脂蛋白B、LDL-C和炎症标志物高敏C反应蛋白水平的不利影响。但是，减少-它不排除矿物油和他汀类药物之间的相互作用，这增加了对照组的风险，但显示了治疗组的临床益处。
另一方面，在类似REDUCE-IT的高剂量EPA下，为什么强度试验也提高了血浆EPA浓度，却未能最终影响心血管事件？在《美国医学会杂志》同时发表的社论中，包括约翰霍普金斯大学医学院的罗杰s布卢门撒尔博士在内的三位专家推测，配方过程可能是一个因素。“特定的配方可能会改变EPA在体内的分布，并影响其对下游组织的作用。血浆EPA浓度可能没有反映这种差异。”
此外，所有三项试验都表明，omega-3可能会增加房颤的风险。然而，在评估包括omega-3在内的各种补充剂的健康影响的VITAL研究中，经过5年多的随访，海洋omega-3没有显示出对房颤事件的任何影响。基于目前的证据，贝勒医学院的萨利姆维拉尼博士认为，这仍然是一个需要关注的问题。
“-3脂肪酸是否能改善健康，对于病人、医生和卫生保健系统来说是一个至关重要的问题。但基于目前的知识，我们还无法确定这个问题的答案。”在一篇编者按中，JAMA副主编Gregory Curfman这样总结。希望更多证据的积累能为我们指明更清晰的方向。然而，根据现有的信息，可以肯定的是，低剂量的鱼油(仅用作膳食补充剂)可能不会发挥显著作用。
参考数据
[1] Nicholls SJ等人(2020年)。高剂量-3脂肪酸与玉米油对心血管高危患者主要不良心血管事件的影响：STRENGTH随机临床试验。牙买加，DOI: 10.1001/
[2] Sharma G等人(2020年)。-3脂肪酸对主要心血管不良事件的影响：药物、剂量还是安慰剂最重要？牙买加，DOI: 10.1001/
[3]考夫曼G. (2020)。-3脂肪酸有益健康吗？牙买加，DOI: 10.1001/
[4]卡尔斯塔德AA等人，(2020年)。n-3脂肪酸补充剂对心肌梗死后老年患者的影响：一项随机对照试验。发行量，DOI: 10.1161/
[5]在两项试验中，-3脂肪酸被玉米油安慰剂削弱。检索于2020年11月17日，来自