文：强森
抑郁症是一种常见病，寰球跨越2.64亿患者，且患病率正在逐年回升；最严峻时，可致他杀！每一年有近80万人果他杀殒命，他杀已成为15~29岁年龄组人群的第二年夜殒命缘故原由。而药物干涉干与医治，是抑郁症十分紧张的医治手腕之一，历经60年已有数十个药物获批上市，但即便如此，至今仍已知足以后的临床需要！
抗抑郁药物获FDA同意上市的阶段性特色
1959年，美国FDA同意了首个用于抗抑郁的药物-丙咪嗪，至今该范畴的药物开辟已跨越了60年。平常，那被认为是从头开辟“新药-新实际”的周期进程，并可将其大抵分为3个阶段，即“迟缓起效/反作用年夜”、“迟缓起效/反作用小”、“快捷起效/反作用小”。
基于典范的“单胺假说”，抗抑郁药开展的第一波海潮呈现正在1980年之后，特别是从1986年的氟西汀上市到2004年的度洛西汀上市，此时代呈现了至今仍被用于一线的典范药物；而自2016年以来，已至少有6种新药被FDA划为突破性疗法或快捷审批通道，此中S-氯胺酮（新剂型）跟brexanolone（产后烦闷）已于2019年获FDA同意上市。
图1.1 FDA同意上市的抗抑郁药物-紧张工夫节点（图片起源：）
1980-2020寰球远25个抗抑郁药获批上市
经由过程统计，现阶段寰球已获批上市抗抑郁药物种类大于60个，因为许多已不再为市场主流以至撤市，故总结自紧张工夫点为1980年至今，远40年去仍活泼于市场的25个种类；且正在这些药物傍边，至今仍有年销大于10亿美元的重磅炸弹级别药物。25个抗抑郁药物种类的扼要信息，睹下表。
表2.1已上市相关抗抑郁症药物
25个抗抑郁上市种类的具体先容
1980~2020年的那25个烦闷范畴上市种类，适应症方面常常没有局限于抑郁症，其精力范畴相关的焦急、狂躁、精神分裂等常常皆会响应波及；许多种类即便以后已上市几十年，却仍是临床常用的一线药物；寰球销售额方面，一些种类也是缔造过数十亿美元的超等重磅炸弹药物；而经由过程对上述种类的数据统计更不难发明，于烦闷范畴投入药物开辟的制药公司，常常皆是大型跨国制药公司，正在已有数十年烦闷药物开辟的履历上，至今仍正在深挖该范畴新的药物发明。
Brexanolone（2019）
开辟公司为Ligand，后受权SAGE Therapeutics，2019年获FDA同意用于产后烦闷的临床医治，属γ-氨基丁酸A受体调节剂；此外，适应症癫痫连续形态处于III期、原发性震颤处于临床II期，且该药果原发性震颤于2014年取得美国孤儿药与快速通道资历，并于2016年获美国FDA授予的医治产后抑郁症的突破性疗法认定。剂型方面，该种类为静脉注射剂，每瓶含量为100mg/20mL；医治进程需大夫指点并依据须要停止干涉干与，推举60h（2.5d）连续静脉给药。
Brexpiprazole（2015）
开辟公司为大冢制药灵北制药，2015年获FDA同意上市；作为5-HT/DA受体调节剂，可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素α受体，存在5-HT1A受体及D2受体部门激动剂作用，临床用于医治精神分裂症的成年患者，而且结合抗抑郁药，帮助医治成年重度抑郁症患者。关于重度抑郁症患者而言，推举肇端剂量是每次服用0.5mg或1mg，天天一次；保持剂量为2mg一天一次，最大剂量为3mg一天一次。PS：原研Brexpiprazole虽然上市工夫较短，但现阶段其寰球市场显示已生长为重磅炸弹级别药物，2019年的寰球销售额＞11亿美元。
盐酸左旋米那普仑（2013）
开辟公司为丛林实验室（Forest），2013年获FDA同意上市，被普遍认为是一种强效选择性5-羟色胺跟去甲肾上腺素再摄取抑制剂，该药合用于医治重度抑郁症；3项临床试验显现，盐酸左旋米那普仑正在改良抑郁症状方面的显示优于安慰剂，且对医治成果与岁数、性别跟种族之间并未评释任何差别相应。
氢溴酸伏硫西汀（2013）
开辟公司为武田制药灵北制药，2013年获FDA同意上市；属5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂，同时也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部门激动剂，和5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂；被认为是第一个跟独一一个与药效学活性相结合的化合物，临床合用于重度抑郁症。多项临床试验显现，伏硫西汀的临床疗效总评量表均较着优于安慰剂组，但平常该种类的完整抗抑郁作用会正在第4周或之后才被发明，且烦闷复发的工夫会较着增加。PS：原研产物于中国市场的中标价钱约为500-580元/盒。
盐酸维拉佐酮（2011）
开辟公司为丛林实验室，2011年获FDA同意上市，属5-羟色胺再摄取抑制剂跟5-羟色胺（5-HT1A）受体部门激动剂，用于医治患重度抑郁症。临床基于四项多中间、随机、双盲、安慰剂对比实验证明，盐酸维拉佐酮组患者的蒙哥马利烦闷评估量表评分改良环境均优于安慰剂组患。
阿戈美拉汀（2009）
开辟公司为施维雅，2009年获EMA同意上市，2011年获NMPA同意上市，属5-HT2C受体拮抗剂，同时又是褪黑素受体1A跟1B（MT1跟MT2）激动剂，用于重度抑郁症的医治。临床研讨显现，给药组有54.3%的患者是应对者，安慰剂组的比例为35.3%；而正在另一项研讨CL3-043中，给药组的HAM-D总分显著低于安慰剂组，Agomelatine组和安慰剂组的应对率离别为49.1%跟34.3%。PS：原研产物于中国市场的中标价钱约为238元/盒。
地文拉法辛（2008）
开辟公司为印度Alembic，最早于2008年获FDA同意上市，属5-羟色胺跟去甲肾上腺素再摄取抑止药，是文拉法辛的次要活性代谢产品，次要用于医治成人的重度抑郁症。剂型是一种口服缓释片剂，每片含有50mg或许100mg地文拉法辛；推举剂量为逐日50mg。
琥珀酸去甲文拉法辛（2008）
开辟公司为辉瑞，2008年获FDA同意上市，属5-羟色胺跟去甲肾上腺素再摄取抑制剂，该药合用于医治重度抑郁症，其剂型为口服缓释片，每片露50mg或许100mg去甲文拉法辛；推举剂量是每次50mg，逐日1次，随餐服用。PS：原研公司的琥珀酸去甲文拉法辛的寰球销售额近年来下滑严峻，已由2015年的7亿美元降低至2018年的远2亿美元。
度洛西汀（2004）
开辟公司为礼来，2004年获FDA同意上市，同年再获EMA同意上市，该药用于医治重度抑郁症、广泛性焦急阻碍、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛跟慢性肌肉跟骨骼痛。医治抑郁症，推举剂量为肇端每次20mg，逐日2次；保持医治，每次60mg，逐日1次。另，这类药物岂但用于医治抑郁症，借可以医治压力性尿失禁，等。PS：原研种类远5年的寰球销售额整体处于下滑形态，已由2015年内的11.43亿美元，降低至2019年的7.25亿美元。
甲磺酸帕罗西汀（2003）
开辟公司为Synthon，2003年获FDA同意上市，药理作用与氟西汀类似，属选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；临床用于医治重度抑郁症及更年期相关的血管舒缩症状。
草酸右旋西酞普兰（2002）
开辟公司为灵北制药，2002年获FDA同意上市，属选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，临床用于成年及12-17岁青少年患者的重度抑郁症的急性跟保持医治，跟成年患者的广泛性焦虑症的急性医治。该种类开辟剂型为口服片剂，每片含有5mg、10mg或20mg的右旋西酞普兰；推举剂量为每次10mg，逐日1次，最大剂量为每次20mg，逐日1次。PS：原研种类远5年去的寰球销售额整体比力安稳，均处于4-5亿美元之间；原研于海内的中标价钱约为77元/盒。
阿立哌唑（2002）
开辟公司为大冢制药，2002年获FDA同意上市，为多巴胺受体D2、多巴胺受体D3、5-HT1A受体的部门激动剂，及5-HT2A受体拮抗剂；临床合用于精神分裂症、双相躁狂症、重度抑郁症、抽动阻碍和狂躁型自闭症的医治；开辟剂型为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。PS：原研种类远5年去的寰球销售额整下滑十分严峻，已由2015年的寰球40.74亿美元降低至2019年的12.28亿美元，不外仍是重磅炸弹级别的年夜种类；原研于海内的中标价钱约为90-160元/盒（2个规格）。
富马酸喹硫平（1997）
开辟公司为阿斯利康，1997年获FDA同意上市，2000年获NMPA同意上市，商品名为思瑞康；绿叶制药收买了该种类于海内及其他部门国度跟地域的权力，包罗药品注册证、专利、出产技巧跟贸易材料和发卖收集等，另外，阿斯利康借同意向绿叶制药授予独家、永恒、收费、可分答应的商标答应使用权及其他响应受权。该种类为2型多巴胺跟2A血清素的两重拮抗剂，临床用于医治精神分裂症、双相I型的躁狂症、双相精神障碍、抑郁症的发生发火。PS：原研种类远5年寰球销售额下滑严峻，已由2015年的13.67亿美元，降低至2019年的1.91亿美元；原研于海内的中标价钱约为200-300元/盒（分歧规格）。
盐酸艾司氯胺酮（1997/2019）
开辟公司最初为辉瑞，最早于1997年正在德国上市，属非选择性的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂；鼻内制剂JNJ-54135419由强生公司研发，用于医治抑郁症，于2019年3月获FDA同意，盐酸艾司氯胺酮曾取得美国FDA授予的两项突破性疗法认定，包罗医治耐药性抑郁症（2013年11月）跟行将产生他杀危险的重度抑郁症（2016年8月）。
瑞波西汀（1997）
开辟公司为Pharmacia，最早于1997年英国上市，是一种选择性的强效去甲肾上腺素再摄取抑止药，同时对5-羟色胺再摄取也有强抑制效应，存在很低的抗胆碱活性作用，正在用药后不会影响大脑中其他受体，也不会起到沉着后果，不会影响患者的认知功用，等；医治抑郁症时，瑞波西汀的剂量是每次4mg，逐日2次，需要时，医治3-4周后可以增长剂量至逐日10mg；最大剂量没有应该跨越逐日12mg。另，没有推举用于老年患者，一样须要渐渐停药以削减惹起撤药症状的危险。
盐酸米那普仑（1996）
开辟公司为PierreFabre，最早于1996年正在法国上市，2010年正在中国上市，为选择性5-羟色胺跟去甲肾上腺素再摄取抑制剂；后由丛林实验室开辟的盐酸左旋米那普仑，于2013年7月取得了美国FDA的上市同意，医治重度抑郁症。
盐酸文拉法辛（1993）
开辟公司为惠氏（辉瑞子公司），1993年获FDA同意上市，商品名为Effexor，用于医治抑郁症。关于中度烦闷的患者，逐日最高225mg的剂量平常无效；但关于重度烦闷的患者，剂量能够须要增长至逐日375mg，分3次服用，也可逐日服用1次缓释制剂。另，文拉法辛岂但有抗抑郁的作用，同时另有抗焦虑的作用。PS：原研产物于海内的中标价钱约莫正在100-150元/盒（分歧规格）。
盐酸舍曲林（1992）
开辟公司为辉瑞，1992年获FDA同意上市发卖，商品名为Zoloft；舍曲林属于奈胺类衍生物，是一种SSRI，其药理作用跟用途与氟西汀的药理作用跟用途相近似；医治抑郁症时，舍曲林的通例初始剂量是逐日50mg，需要时增长药物剂量，每次加量至少距离1周的工夫，增幅是50mg，最大批是逐日200mg；另，该药正在医治女性(妊妇除外)与老年抑郁症方面后果较好，停药时应渐渐停药以削减惹起撤药症状的危险。PS：原研种类远5年的寰球销售额整体比力安稳，处于3亿美元摆布；原研产物于海内的中标价钱约正在50-80元/盒（分歧规格）。
盐酸氯米帕明（1989）
开辟公司为Mallinckrodt，1989年获FDA同意上市，为5-羟色胺再摄取抑止药；医治抑郁症时，盐酸氯米帕明的肇端剂量是逐日口服10mg。若是须要，渐渐增长到逐日30~150mg；关于重度病例，剂量可到逐日250mg或许更高。发起老年患者的肇端剂量是逐日10mg，若是须要，颠末10天，可增长到逐日75mg。另，氯米帕明借用于帮助医治发生发火性睡病相关的猝倒症状，和儿童夜间遗尿。
氢溴酸西酞普兰（1989）
开辟公司为灵北制药，最初于1989年初次正在丹麦上市，后丛林实验室取得该药正在美国的受权，并于1998年获FDA同意上市；属下选择性跟强效的5-羟色胺再摄取抑制剂，用于医治抑郁症；临床开辟剂型为口服片剂，推举剂量为肇端逐日一次，每次20mg；一周后可增长至最大剂量逐日40mg。
盐酸氟西汀（1986）
开辟公司为礼来，1986年获FDA同意上市，商品名Prozac跟Sarafenby；该种类关于突触前神经元有关5-HT的再摄取会发生较强的抑制作用，而且为选择性的、显著的增长突触空隙的5-HT传递信息的作用，从而减缓疾病症状。
医治抑郁症时，氟西汀常用的肇端剂量是20mg，逐日1次；美国注册药品信息推举正在早上服药；用于医治8岁或以上儿童的抑郁症，实在剂量是逐日10mg，1~2周后增长至20mg；正在美国，也同意氟西汀用于医治7岁或以上岁数儿童的强迫症。另，这类药物正在医治中学生收集成瘾症及伴发心血管症状的后果很好。
氟托西泮（1986）
开辟公司为NihonGeneric，最早于1986年获PMDA同意上市，属γ-氨基丁酸A受体激动剂，被同意用于医治神经官能症跟心身疾病的焦急、重要、烦闷、易疲惫跟就寝阻碍等；开辟剂型为口服片剂，每片露2mg氟托西泮；推举剂量为逐日1~2次，逐日2~4mg。
盐酸安非他酮（1985）
开辟公司为葛兰素史克，2008年获FDA同意上市，商品名为Wellbutrin；盐酸安非他酮是一种氯苯丙酮类抗抑郁药，与三环类抗抑郁药比拟，它是一种强的神经元5-羟色胺跟去甲肾上腺素再摄取抑制剂；同时借抑止神经元多巴胺的再摄取。有研讨利用安非他酮医治抑郁症，正在医治1周后HAMD-17评分即已显著减低；医治6周后正在HAMD-17总分、加分值等与氟西汀比力不差异性。
氟伏沙明（1983）
开辟公司为Solvay，最早于1983年正在瑞士取得同意上市，又于1994年获美国FDA同意上市发卖，商品名为Luvox；氟伏沙明，一种芳烷酮衍生物，是作用机制跟用途与氟西汀类似的一种SSRI，为下选择性的5-HT再摄取抑制剂。医治抑郁症时，氟伏沙明口服给药，肇端剂量是50~100mg，逐日1次，最好正在晚间服药；对一些患者，能够须要渐渐增长到逐日300mg的最大剂量。推举逐日剂量跨越150mg时应分2~3次服用。另，该种类借可以用于医治强迫症。
马普替林（1980）
开辟公司为诺华，1980年获FDA同意上市发卖，商品名为Ludiomil，该种类用药后对突触前膜对NE再摄取发生阻挠作用；正在抑郁症医治中，盐酸马普替林口服给药，逐日总药量可1次或分次服用。平常以逐日75mg作为肇端剂量，服药2周后应该依据临床反映停止剂量调剂，需要时渐渐增长药量，每次增长25mg，最高可增长到逐日150mg。重度抑郁症的住院患者肇端剂量可以为逐日100～150mg；一些患者，能够须要增长剂量到逐日225mg。老年患者的推举肇端剂量是逐日25mg，后依据临床反映渐渐加量至逐日50~75mg。一样，马普替林应该渐渐停药，以削减惹起撤药症状的危险。
小结
上述，即为1980~2020年抗抑郁范畴开辟上市的25个药物的扼要信息。不难看出，因为该范畴已有浩繁药物上市，新药的产出速率已愈来愈缓，重磅水平也愈来愈易！可是跟着人们生涯质量及情况的转变，抑郁症已愈来愈普遍的存在于咱们的生涯周边，其药物市场的体量会愈来愈年夜，更加“平安-无效-新型”的抗抑郁药物将是紧张的临床所需，故笔者认为，将来的药物开辟仍将连续热点且可期！
参考文献：
1.PharmacologyTherapeutics.2020.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107494
2.DiabetesMetabolic Syndrome: Clinical ResearchReviews. 2020.doi.org/10.1016/j.dsx.2020.06.021
3. Pharmacological Research. 2019.doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104520
4.
5. 药渡数据