近日，评估阿斯利康（AstraZeneca）靶向抗癌药Koselugo（selumetinib）用于1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者治疗症状性、不可切除性丛状神经纤维瘤（PN）的开放标签II期SPRINT Stratum 1试验（NCT01362803）的结果在线发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章题目为：Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas。
NF1是一种神经系统遗传性疾病，导致肿瘤在神经上生长，这些肿瘤（丛状神经纤维瘤）可以生长在身体的任何地方，包括面部、四肢、脊柱周围、身体深处可能影响器官的区域。最常见的神经纤维瘤相关症状包括毁容、运动功能障碍和疼痛。来自SPRINT Stratum 1试验的数据显示，Koselugo治疗对患者具有显著的临床益处，可持续缩小肿瘤体积、缓解疼痛、改善日常功能和总体健康相关生活质量。Koselugo是一种新型口服激酶抑制剂，于今年4月中旬获得美国FDA批准，用于年龄≥2岁的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者，治疗NF1相关的症状性、不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。值得一提的是，Koselugo是美国FDA批准的第一种治疗NF1的药物。此前，Koselugo被授予了治疗NF1的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。Koselugo是一种激酶抑制剂，意味着它可通过关键酶发挥作用，从而阻止肿瘤细胞的生长。
丛状神经纤维瘤（PN）（图片来源：cancerworld.info）NF1是一种致衰性、进行性、常常导致毁容的罕见疾病，这种疾病通常始于生命早期，由特定基因的突变或缺陷引起。NF1通常在儿童早期确诊，大约3000个婴儿中就有一个出现NF1，其特征是肤色（色素沉着）变化、神经和骨骼损伤、一生中发生良性和恶性肿瘤的风险。30%到50%的NF1患者出现一处或多处丛状神经纤维瘤（PN）。PN的主要治疗方法是手术切除。不幸的是，由于这些肿瘤的位置或体积，许多患者不适合进行手术。此外，NP通常在最佳手术切除后复发，因此代表了一个医疗需求未满足的重要领域。SPRINT Stratum 1试验由美国国家癌症研究所（NCI）癌症治疗评估项目（CTEP）赞助，该试验入组了50例儿科患者（中位年龄10.2岁，范围：3.5-17.4），这些儿童患有NF1和不能手术的PN（定义为不能完全切除但不会对患者造成严重发病风险的PN）。最常见的神经纤维瘤相关症状是毁容（44例）、运动功能障碍（33例）和疼痛（26例）。试验中，患者每天2次口服25 mg/m2（已批准的推荐剂量）的Koselugo，直到病情恶化或出现不可接受的不良反应。试验期间对患者肿瘤体积的变化和肿瘤相关疾病症状进行常规评估，并测定了总缓解率（ORR），定义为：3-6个月通过MRI证实有完全缓解或部分缓解（PN肿瘤体积减少≥20%）的患者比例。
NEJM上发表的数据显示：截至2019年3月29日，50例患者中有35例患者确认缓解，即Koselugo每日二次口服单药治疗的总缓解率（ORR）为70%（n=35/50），所有患者均为部分缓解（PR）。在确认缓解的35例患者中，有28例（80%）表现出持续缓解（缓解持续时间≥1年）。此外，试验中也评估了Koselugo对患者其他临床结果的影响，包括PN相关缺陷、症状和功能损害的变化。尽管评估每个PN相关发病率（如缺陷、疼痛、力量和活动性问题、气道压迫、视力损害和膀胱或肠功能障碍）的患者样本量很小，但治疗期间PN相关缺陷、症状和功能损害也表现出改善。具体而言：治疗1年后，患者报告的肿瘤疼痛强度评分平均下降2分，被认为具有临床意义的改善。此外，在儿童报告和父母报告的日常功能（分别为38%和50%）和总体健康相关生活质量（分别为48%和58%）以及力量（56%）和动作范围（38%）的功能结局中，也观察到临床意义的改善。随访3年时，Koselugo治疗组疾病无进展生存率为84%，相比之下，疾病自然史对照组的无进展生存率仅为15%。试验期间，有5例患者因可能与Koselugo相关的毒性作用而停止治疗，6例患者病情恶化。最常见的毒性反应是恶心、呕吐、腹泻、肌酸磷酸激酶水平无症状升高、痤疮样皮疹、甲沟炎。
Koselugo的活性药物成分为selumetinib，这是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。selumetinib通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。目前，selumetinib正在临床研究中评估作为单药疗法以及联合其他疗法治疗多种类型肿瘤的潜力。selumetinib由Array BioPharma发现，阿斯利康于2003年授权获得了该化合物的全球独家权利。2018年7月，阿斯利康与默沙东达成肿瘤学战略合作，在全球范围内共同开发和商业化selumetinib和PARP抑制剂Lynparza。目前，双方正在开展I/II期临床研究SPRINT，在无法手术的NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）儿科患者中探索selumetinib的潜在益处。1型神经纤维瘤病（NF1）是一种不可治愈的遗传疾病，在婴儿中的发病率大约为三千至四千分之一。该病是由NF1基因中的一个自发突变或遗传突变引起，与许多症状相关，包括皮肤表面和皮肤内的软团块（皮下神经纤维瘤）、皮肤色素沉着（咖啡牛乳色斑块），在20%-50%的患者中还会引起神经鞘良性肿瘤（丛状神经纤维瘤[PN]）。这些丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症。NF1患者可能会经历许多其他并发症，如学习困难、脊柱扭曲和弯曲、高血压和癫痫。NF1也会增加一个人患有其他癌症的风险，包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。原文出处：Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas本文来源自生物谷，更多资讯请下载生物谷APP()