据世界卫生组织统计，全球每年约有1000万癌症病例，700万人死亡，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。近年来，我国每年新增癌症患者200万，死亡130多万人。目前，我国癌症患者总数约为450万。虽然合成抗肿瘤药物在临床上占有一席之地，但随着人们对其毒副作用的认识越来越深刻，从天然药物中寻找有效的抗癌成分成为越来越多药物相关工作者关注的焦点。
从天然资源中寻找新的抗肿瘤活性物质是抗癌药物的研究热点，约50%的研究涉及这项工作。自然资源包括植物、动物、矿物、海洋生物和内源性活性物质。然而，植物来源的抗肿瘤药物在临床上被广泛使用。如拓扑异构酶抑制剂喜树碱，是目前国内外重要的抗癌药物，其中羟基喜树碱临床效果较好，对头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌均有疗效。紫杉醇是一种抗有丝分裂肿瘤药物，能促进微管蛋白聚集，固定微管。榄香烯是我国具有自主知识产权的抗癌中药，能抑制肿瘤生长，诱导分化和凋亡。它不仅具有直接的抗癌作用，还具有免疫调节作用。
因此，人们越来越意识到，人类需要的一切都是大自然的恩赐。天然药物是大自然赐予人类抵御各种疾病的利剑！目前，世界各国都有回归自然的趋势，寻找潜力巨大、市场价值巨大的天然药物。然而，具有良好临床应用价值的天然抗肿瘤药物主要包括生物碱、萜类、多酚、有机酸、多糖等。本文对近年来国内外已研究、开发和利用的各类天然抗肿瘤药物进行了简要分类和综合论述。
生物碱类抗肿瘤药物
生物碱是指存在于生物体内的碱性含氮化合物。它们大多具有复杂的含氮杂环，在植物中常与有机酸结合成盐，少数以糖苷、有机酸酯和酰胺的形式存在。自1806年德国科学家塞尔图纳从鸦片中分离出吗啡碱以来，到目前为止，已从自然界中分离出多达一万种生物碱。大多数生物碱具有显著的生理活性。目前，研究证明喜树碱(CPT)、苦参碱(苦参碱)、吲哚醌、三尖杉酯碱、秋水仙碱、小檗碱(BR)、迷迭香酸等。具有抗肿瘤作用，其抗肿瘤活性和机制多种多样。而喜树碱是效果最明显、开发应用前景最广、研究群体众多的生物碱类抗肿瘤药物之一。近年来，美国、日本、法国、德国、韩国等国家的研究人员在研发方面处于领先地位。已成功合成了数百种喜树碱衍生物，并对其进行了活性筛选，取得了丰硕的成果。
喜树碱是一种吡咯喹啉类细胞毒性生物碱，主要来源于我国特有植物喜树。1966年Wall等首次从中国引种的喜树茎中分离得到。1967年至1970年，研究人员发现该生物碱在体外对Hela细胞、L1210细胞和啮齿动物表现出较强的抗肿瘤活性，引起了人们的极大关注。研究表明，对胃癌、直肠癌、白血病等多种恶性肿瘤有一定疗效。但是，由于副作用如恶心、呕吐、腹泻、脱发等。该生物碱水溶性差，制成水溶性钠盐后喜树碱的抗肿瘤活性下降等。上世纪70年代中后期，喜树碱的临床研究几乎停滞不前。直到1985年Hsiang等人发现喜树碱及其衍生物是以拓扑异构酶(topo)为靶点抑制DNA合成并发挥抗癌作用的机制，才再次引起人们的关注。许多衍生物应运而生，成为抗癌研究领域的新热点。下图(图1)显示了已批准临床使用的喜树碱类抗肿瘤药物的结构。
获准临床使用的喜树碱类抗肿瘤药物的结构。
喜树碱的结构和性质
喜树碱分子由A、B、C、D、E五个环组成，其中A、B环为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮，E环为带有S型手性碳的-羟基内酯。分子结构高度不饱和，五环之间存在连续的共轭体系，使得喜树碱具有很强的天然荧光。喜树碱对光和热敏感。当光照射喜树碱溶液时，其吸光度降低。光线越强，吸光度下降越多。避光时非常稳定，喜树碱受热可分解。
喜树碱是一种特殊的中性生物碱，不溶于酸，不溶于普通有机溶剂，不易与酸成盐。也不溶于水，但溶于吡啶、氯仿、甲醇、二甲亚砜等少数溶剂。溶于浓硫酸时呈黄绿色。
通过修饰CPT环7、9、10、11位的结构(CPT的结构和原子数见下图2)，我们可以得到具有更好抗肿瘤活性的拓扑替康、伊立替康(CPT-11)、卢托替康、羟基喜树碱(HCPT)。
图2 CPT的结构和每个原子的数目
喜树碱类抗癌药物的作用机制
喜树碱及其衍生物通过特异性抑制拓扑异构酶I的活性而发挥显著的抗癌作用，拓扑异构酶I是一种广泛存在于生物体中的必需酶。它通过调节超螺旋、互锁、解链和核酸解链来影响DNA的拓扑结构，可分为拓扑异构酶I (Topo I)和拓扑异构酶II (Topo II)两大类。拓扑异构酶I抑制剂疗效高、抗肿瘤谱广，已成为设计抗肿瘤新药的重要靶酶。拓扑抑制物在结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞中的含量远高于正常组织，在S期肿瘤细胞中活性较高。
CPT能保持正常解离的Topo与DNA链共价复合物的稳定。随着可切割复合物的形成，最初由Topo介导的DNA切割和再连接反应被抑制。S-DNA复制过程中形成的复制叉与断裂的DNA链发生冲突，导致不可逆的复制叉阻断，双链DNA断裂，可逆的可裂解复合体变为不可逆的复合体，导致细胞死亡。然而，CPT不能捕获Topo所有切割位点的可切割复合物。研究表明，CPT必须同时有药物、Topo和DNA才能产生疗效。伊立替康(CPT-11)是喜树碱衍生物中的一种新型抗肿瘤药物，在体内被羧酸酯酶转化为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。SN-38主要作用于癌细胞分裂的S期，抑制拓扑酶I，稳定其可断裂复合物，导致DNA单链断裂，阻止DNA复制和RNA合成，最终抑制癌细胞分裂(下图3)。主要用于治疗卵巢癌、转移性直肠癌和结肠癌。
图3喜树碱的抗癌机理
喜树碱类抗癌药物的应用
从1986年到1991年，相继合成了伊立替康、拓扑替康、9-AC和9-NC，并进行了相应的实验研究。1994年7月，日本两家公司联合开发出水溶性好的喜树碱衍生物—— (campto)，在日本首次上市。德国安万特公司研发的依立替康(Capeton)于1995年5月获得FDA批准上市。Marcia公司的Camptosar于1996年6月获得FDA批准，现在是辉瑞公司的产品。这些喜树碱类药物主要用于治疗晚期结肠癌和直肠癌，效果显著。此外，对小细胞肺癌和白血病也有明显的抑制作用。
喜树碱的另一个药物是葛兰素史克的Hycamtin，1996年5月被FDA批准上市。在实验动物模型中表现出较高的抗癌活性和较广的抗癌谱，对复发性或耐药性神经细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌有较好的疗效。
此外，一些新的喜树碱衍生物如9-AC、9-NC、DX-8951f、GG211、CKD-602、ST1481、BNP-1350和BN80915等仍在进一步研究中，部分已获批进行临床试验。
萜类抗肿瘤药物
萜烯是一类广泛分布于植物、昆虫、微生物和海洋生物中的有机化合物。其中，一些天然萜类化合物因具有较强的抗癌和抗炎活性而越来越受到研究者的关注。在这些抗肿瘤天然萜类化合物中，倍半萜和二萜分布较广，单萜、二萜和三萜数量较少。
虽然单萜及其含氧衍生物种类繁多，但目前在自然界中发现的具有抗肿瘤活性的天然单萜却很少。其中一种是圆叶金丝桃，从圆叶金丝桃果皮中分离出的对人结肠癌Co-115细胞有抑制作用的单萜化合物：圆叶金丝桃a，通过大量系统的SAR研究，科学家发现-亚甲基--丁内酯或-亚甲基环戊酮是使某些倍半萜具有抗活性的有效基团。这些倍半萜主要存在于菊科、伞形科、大戟科、卫矛科、豆科、葫芦科和毛茛科。然而，到目前为止，这种类型的临床化合物仍然很少，用于肿瘤治疗的更少。主要有紫杉醇、紫苏醇、榄香烯、柠檬烯、青蒿素等。其中，紫杉醇的应用最为广泛。
紫杉醇(taxol，紫杉醇)最初是从短叶红豆杉的树皮中提取和纯化的。生长在美国和加拿大。它是一种对多种肿瘤细胞具有细胞毒性作用的提取物。其化学结构是紫烷类中的一种四环二萜。干扰癌细胞的微管蛋白，停止有丝分裂过程，中断细胞生长，促进癌细胞萎缩引起凋亡。90年代末被誉为肿瘤治疗的重大突破，是最近十年最有效的广谱抗癌药物之一。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。目前被列为中晚期胃癌治疗的第三代化疗方案。此外，对转移性食道癌、肝癌、鼻咽癌、晚期胃癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和对顺铂、阿霉素耐药的癌细胞也有效。所以近年来美国把紫杉醇列为一线广谱抗肿瘤药物。
紫杉醇的结构与性质
紫杉醇在结构上属于四环二萜，熔点213~217，比旋度47 ~ 51，溶于甲醇和二氯甲烷，不溶于水，不能注射给药。提高其水溶性最常用的方法是制备其衍生物。其结构式如图4所示。
图4紫杉醇的结构式
紫杉醇的结构比较复杂，母核上有9个手性中心，侧链上有2个手性中心，所以应该有2048个非对映体。由于红豆杉树皮中天然紫杉醇的含量仅为万分之一，其来源十分匮乏。因此，紫杉醇的化学合成、半合成、生物合成和基因工程也是研究的重点。但由于技术和工艺条件的限制，紫杉醇的化学合成直到1994年才完成，当时Nincolaou采用了逆合成分析的策略，但要走几十步，收率极低，没有用。目前生产中广泛使用的只有紫杉醇的半合成和组织细胞培养方法。
紫杉醇的作用机制
紫杉醇是唯一能促进微管形成和抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物，主要通过抑制微管解聚，使肿瘤细胞停止有丝分裂而死亡。紫杉醇能在微管下可逆结合，诱导和促进微管蛋白的聚合，稳定微管，防止解聚，导致染色体断裂，抑制细胞复制和运动，防止肿瘤细胞复制。
图5紫杉醇的作用机制
紫杉醇的应用
紫杉醇是美国的一线抗肿瘤药物。临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌。此外，对食道癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌等也有很好的治疗效果。紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌的有效率(79%，63%)高于环磷酰胺联合顺铂。紫杉醇联合阿霉素对少数乳腺癌患者有效率为44.5%~100%，对乳腺癌患者有效率为30%~62%，紫杉醇联合顺铂有效率为52%~92%，对食管癌有效率为32%。
多酚类抗肿瘤药物
多酚大多存在于植物中。植物多酚又称植物单宁，是酚类在植物中的复杂次生代谢产物。它们具有多酚的结构，主要存在于植物的皮、根、叶和果实中。它们在植物中的含量仅次于纤维素、半纤维素和木质素。1962年贝特史密斯定义“单宁是一种水溶性酚类化合物，相对分子量为500~3000，能沉淀生物碱、明胶和蛋白质”。1981年，哈斯拉姆根据单宁的分子结构和相对分子量提出了“植物多酚”一词，它包括单宁和与单宁有同源关系的化合物。流行病学和实验研究表明，富含多酚(儿茶素、类黄酮、花青素)的食物和饮料与癌症的低发病率密切相关。动物实验证明，食物多酚鞣质对化学诱导肿瘤有抗癌作用，对人体也有诸多益处，能有效抑制肿瘤发生的多个阶段。目前研究较多的有白藜芦醇、大豆异黄酮、姜黄素、槲皮素和表没食子儿茶素没食子酸酯等。但真正用于癌症治疗的只有槲皮素，其他多用于癌症预防药物。
槲皮素是一种多羟基黄酮化合物，化学名称为3，3 '，4 '，5，7-五羟基黄酮，具有多种生物活性和很高的药用价值。槲皮素广泛存在于蔬菜、水果和饮料中。已知有100多种中草药含有槲皮素，如槐花、国槐、牡丹皮、菊花、田基黄、车前子、桑寄生、仙鹤草、何首乌、绞股蓝、山楂、贯叶连翘、菟丝子、银杏、刺五加、白花蛇舌草、鸡冠花、鱼腥草、余甘子等。槲皮素不仅在自然界中分布广泛，而且具有广泛的药理作用。具有扩张冠状动脉、降血脂、抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、降血糖、降血压、免疫调节、心血管保护等多种药理作用。1971年，NCI首次发现槲皮素能抑制P388白血病。近年来，体外实验和动物实验证明槲皮素能显著抑制白血病、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、口腔癌、皮肤癌、结肠癌、肝癌、肺癌等癌细胞的生长，其中对白血病细胞的抑制作用也较好。
槲皮素的结构与性质
槲皮素分子式为C15H10O7，相对分子量为302.23，黄绿色粉末，其二水合物为黄色针状结晶，在95~97时变成无水，314时分解。1g可用于290ml沸腾乙醇，溶于冰醋酸。碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液有苦味。其结构如下图6所示。
图6槲皮素结构式
槲皮素的作用机制
槲皮素能诱导癌细胞凋亡。Csokay等和Weber等研究表明槲皮素可以通过抑制c-Myc的表达，促进K562人白血病细胞的分化和凋亡，从而抑制其增殖。Nguyen等发现槲皮素可以诱导A549肺癌细胞凋亡，其机制是槲皮素通过失活Akt-1、持续表达促有丝分裂蛋白酶(MEK)和激活caspase-3，下调Bcl-2等抗凋亡基因，上调Bax、Bad和Bcl-x(1)而诱导凋亡。
微血管化在恶性肿瘤的生长和转移中起重要作用，而血管内皮生长因子能特异性促进内皮细胞的分裂、增殖和迁移，增加血管通透性，在肿瘤血管生成中起主导作用，并与肿瘤的恶性程度呈正相关。实验证明槲皮素可以通过选择性抑制血管生成因子VEGF的表达和活性来间接影响肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。此外，槲皮素联合顺铂具有协同作用，槲皮素还能增强地塞米松诱导的肿瘤细胞凋亡。
槲皮素的应用
槲皮素广泛存在于日常饮食中，人们每天的摄入量大约是几十毫克到一克。目前，槲皮素作为一种抗心血管疾病的药物已广泛应用于临床。槲皮素在美国被广泛用于治疗前列腺癌(一种雄激素敏感疾病)，因为它可以阻断雄激素对人前列腺癌细胞的作用。它被批准为非处方药，可以在普通药店购买。但目前对槲皮素药理作用的研究大多还处于动物实验阶段，临床研究成果还很少，希望能引起足够的重视。
有机酸类抗肿瘤药物
有机酸是分子结构中含有羧基(-COOH)的化合物。它广泛分布于中草药的叶、根，尤其是果实中，如乌梅、五味子、覆盆子等。植物中常见的有机酸包括脂肪族一元、二元和多元羧酸，如酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸。除少数以游离状态存在外，它们一般与钾、钠、钙等结合。有些与生物碱结合形成盐。脂肪酸大多与甘油结合形成酯或高级醇形成蜡。
一般来说，有机脂肪酸没有特殊的生物活性。近年来，关于有机酸抗肿瘤研究的报道很多，如没食子酸及其衍生物、阿魏酸、大黄酸、熊果酸、白桦脂酸等。其抗肿瘤活性和机制各不相同，但几乎所有的研究进展，大部分仍处于动物或临床实验，尚未开发出临床药物。
白桦脂酸(BetA)，又称白桦脂酸，是一种五环三萜类化合物(如图7)，在自然界中分布广泛。最早发现于白桦树的树皮中，其含量也很丰富。也存在于柑橘类、鼠李科、桃金娘科、柿子、牡丹、夹竹桃等植物中。虽然白桦脂酸可以从许多植物中获得，但它不能满足生化和临床试验的需要。Pichette等人通过羟基的选择性氧化，成功地从桦木醇中合成了桦木酸。
图7白桦和白桦酸
桦木酸的抗肿瘤研究始于1995年。皮沙提出白桦脂酸可以选择性抑制黑色素瘤细胞的生长，并申请了专利(US565894)。研究小组也开始研究其他类型肿瘤细胞的毒性，并发表了相应的研究成果。
白桦脂酸能从生物膜水平诱导细胞凋亡，并能在HL-60细胞的分化中发挥作用。研究表明，白桦脂酸通过线粒体介导的途径诱导肿瘤细胞凋亡。此外，白桦脂酸可以诱导肿瘤细胞凋亡，与抗肿瘤药物一起抑制NF-Kb活性。
多糖类抗肿瘤药物
大量研究初步表明，一些从中药中分离的多糖(如枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖、茯苓多糖、猪苓多糖、银耳多糖、红芪多糖、人参多糖、海藻多糖等)具有显著的免疫增强和抗肿瘤活性。多糖的抗肿瘤活性主要体现在：
1.对宿主免疫力的影响
淫羊藿多糖、女贞子多糖、黄芪、红芪多糖和党参多糖能显著促进淋巴细胞转化率。枸杞多糖对淋巴细胞有双向调节作用；其他多糖如芦荟和当归可以增加巨噬细胞的数量和功能。此外，多糖还能明显提高宿主的体液免疫能力，通过增强宿主免疫力来杀伤肿瘤细胞。
2.直接抑制肿瘤细胞。
有些提取的多糖不仅能增强人体免疫力，还能直接抑制肿瘤细胞。如枸杞多糖(LBP)、茯苓多糖和刺五加多糖(ASPS)的研究表明，这些多糖在体内外均可明显抑制S180和K562肿瘤细胞的生长。
3.对荷瘤体造血功能的影响。
与多糖联合化疗实验表明，多糖不仅能产生明显的协同作用，明显提高细胞免疫和体液免疫，而且能有效对抗化疗的毒副作用，这主要与多糖能促进造血细胞的分化发育有关。
结语
作为抗肿瘤药物的天然药物种类很多，如类胡萝卜素、有机硫化合物、异硫氰酸酯和人参皂甙等。但大部分还处于研究的初级阶段。据相关媒体报道，美国早在20世纪50年代就开始从天然植物中寻找抗肿瘤药物。美国国家癌症研究所(NCI)平均每年评估1500-5000株植物，其筛选的化合物高达数万种。近年来随着研究的深入，在抗肿瘤新药、植物提取物和化合物合成方面都有了很大的突破。目前市场上有包括紫杉醇在内的13种天然抗肿瘤药物，而临床前和临床前药物的数量远不止这些。目前，尽管科技不断发展，但药物发现的速度远远跟不上疾病的发展变化，人类对抗各种肿瘤疾病任重道远。希望医学工作者能不懈努力，找到更多疗效好、毒副作用低、资源易得、可持续的天然植物药或其他种类的药物！
参考文献：
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