1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，建立体内-体外相关性(IVIVC)的目的是用溶出度试验代替生物等效性试验，用IVIVIVC辅助溶出度质量标准的制定。
缓控释制剂的定义
缓释制剂是指根据需要在规定的释放介质中缓慢、非恒速释放某种物质的制剂。与相应的普通制剂相比，给药次数减少一次或几次，患者的依从性明显增加；控释制剂是指根据需要在规定的释放介质中缓慢恒速释放某种物质的制剂。与相应的普通制剂相比，给药次数减少一次或多次，血药浓度比缓释制剂更稳定，患者的依从性可显著增强。
控释制剂的共同特点是给药后能长时间持续释放药物，使药物以适宜的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度波动“峰谷”小，避免因超过治疗血药浓度范围而引起的不良反应，使其长时间保持在有效浓度范围内，维持疗效。
体外评价
常用的体外评价方法是体外溶出度和释放度的测定，即通过模拟人体消化道来测定制剂中药物释放的程度和速度；体外溶出度和释放度的测定不仅是筛选口服缓释制剂处方工艺的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在R&D阶段，应考察不同条件(不同介质、不同方法、不同转速)下的药物释放度，以充分了解药物释放特性，同时为后期确定质量标准中所用的释放度测定方法提供依据。
测定溶出度的仪器为第一法I(篮式法)或II(桨式法)，采用药典规定的转速(如篮式法100转/分，桨式法50-75转/分)。在某些情况下，可以使用III法(往复筒法)或IV法(流动池法)。
体内评价
生物利用度和生物等效性常用作药物体内评价的指标，其中生物利用度是指药物吸收后进入人体循环的速度和程度，描述口服药物从胃肠道吸收并最终通过肝脏到达体循环血液的剂量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试验)是指药学上等效的制剂或替代药物。在相同的试验条件下，服用相同的剂量，有效成分的吸收程度和吸收速度没有显著差异。
体内外相关性IVIVC
体外-体内相关性(IVIVVC)是指药物体外释放与体内相应反应之间的相关性，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内性质(血药浓度或药物吸收)之间的关系。
IVIVIVC模型的建立主要是用体外溶出试验代替人体生物等效性研究。这一目的主要体现在两个方面：一是在最初批准阶段或批准前后发生某些变化(如制剂、设备、工艺、生产地等发生变化)时，可以用IVIVIVC模型的相关指标代替体内be试验；其次，根据IVIVC模型，建立溶出度质量标准。
IVIVC模型分类及介绍
在FDA于1997年发布的“缓释口服剂型：体外/体内相关性的开发、评价和应用”指南中，IVIVIVC模型分为四个级别：
A级：表示体外整个释放速率/释放时间过程与体内整个反应时间过程的逐点对应关系，如血浆药物浓度或吸收药物量。通常，这种相关性是线性的。在线性相关条件下，体外溶出速率与体内输入速率曲线直接吻合或用换算因子吻合。非线性也可以使用，但不常见。
b级：基于统计矩原理的IVIVIVC模型，即比较体外平均溶出时间
C级：该模型构建了溶出参数(如t50%、4小时内溶出百分率)与药代动力学参数(如AUC、Cmax、Tmax)之间的单点相关，属于偏相关。得到的相关参数不能反映血药浓度-时间曲线的形状，也不能反映整个释放过程和整个吸收过程的特征；该模型主要用于选择制剂和建立质量标准。
多级C:该模型构建了体外溶出试验中一个或几个相关药代动力学参数与不同时间点药物溶出度的多点相关性。多级C IVIVC包括至少三个时间点的药物释放特征参数，所选时间点应能反映早、中、晚溶出特征。获得多个C级相关性可能会产生A级相关性。
a级相关模型提供的信息最多，是药品审评机构推荐的首选。多C级模型具有与A级模型相同的功能。然而，如果可以建立多个C级相关性，则也可以建立A级相关性。此时，应首选A级相关性。C级关联一般用于配方筛选前期；B类相关性一般不适用于药品管理注册。
A级相关性模型的建立
A水平相关模型提供的信息最多，是药品评价机构推荐的首选方法，因此A水平相关模型是IVIVC模型中最常用的一种。以A级关联为例，一般创建步骤为：
选择几种不同释放速率的处方(如缓释、中释、速释)，对于不受释放介质影响的药物，也可以选择单一释放速率的处方；
得到上述处方的体外评价数据和体内血浆浓度数据；
选择合适的去卷积方法(如Wagner-Nelson法和数值去卷积积分法)来评价每个处方和每个受试者在体内的吸收/释放时间过程。
建立体外释放速率和体内吸收/释放时间过程之间的相关性。
两种或两种以上不同释放速率的处方应具有相同的IVIVIVC相关特征，即不同的体外释放特征应具有不同的体内吸收特征。至少使用两个具有不同释放速率的处方来建立IVIVC模型，但是通常推荐三个或更多处方。对于体外释放速率不受释放条件(如释放介质、转速、pH值)影响的制剂，可考虑作为该方法的例外(即只有一个释放速率的处方)。如果由最快或最慢释放速率处方得到的相关性与由其他释放速率处方得到的相关性不一致，则在由其他释放速率组成的速率区间内仍可使用相应的相关性。
模型验证
如果IVIVIVC模型建立后没有得到验证，只能用于指导处方筛选和产品质量控制，而不能用于预测体内药物释放行为。评价模型的最终目的是评价基于体外溶出数据预测体内生物利用度的误差。评价预测模型的最好方法是看它通过体外数据预测体内行为的能力。
预测能力的评价方法包括内部预测能力和外部预测能力：内部预测能力是根据各制剂的溶出度数据，预测各制剂对应的血药浓度特征(如Cmax、AUC)，然后将各制剂的生物利用度预测值与实际检测值进行比较，从而检测预测误差。Cmax和AUC的预测误差百分比(%PE)的绝对平均值不得超过10%，各制剂单值的%PE不得超过15%；外部预测能力是预测某一制剂的体内特性，已知该制剂的生物利用度，然后比较预测值与已知值的误差。当Cmax和AUC的%PE小于10%时，可以确定其具有外部预测能力。需要注意的是，如果内部预测能力符合要求，外部预测能力可以省略。外部预测能力只有在内部
在建立IVIVC时，还需要考虑是否应注意药物的个体差异或受疾病状况影响较大的药物。同时，鉴于内部环境的复杂性和药物的独特性，不具备上述条件建立IVIVC并非不可能，但相对困难。目前关于IVIVIVC的报道占BCSII类药物的60%以上，因为BCS II类药物的体内释放是其吸收的限制步骤；目前的体外溶出技术主要是基于原料药的溶出特性，而没有考虑渗透性。
模型药物选择
早在1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会就指出IVIVIVC有两个目的：用溶出度试验代替生物等效性试验，协助IVIVIVC制定溶出度质量标准。
模型作用
免检的方式有很多，比如BCS型免检和处方型免检。还可以通过建立IVIVC来申请BE豁免，豁免范围远大于前两者，比如生产场地、工艺、非控释辅料、控释辅料、新规格的变更。详情和实施请参考相关FDA指南。一般含IVIVC的药物，不用比较几条溶出和释放曲线(如水、缓冲液、0.1 N HCl)的相似度就可以豁免。
BE豁免
药典规定的许多溶出度质量标准似乎并没有任何体内或临床意义，似乎只是为了使自己的产品符合要求而制定的。IVIVIVC建立后，体外溶出度和释放度的质量标准不仅可用于批间质量控制，还具有体内相关性的意义。
对于A级IVIVC模型，溶出度质量标准的建立应满足以下要求：
根据数据的平均值确定质量标准；
溶出度质量标准中至少应设置三个时间点，以反映溶出过程的早、中、晚三个阶段的溶出特性。FDA成立的最后时间点应该是溶出度达到80%以上的时候。也参考PMDA的t30%、t50%、T80 %；
采用体积积分或其他合适的建模计算方法绘制血药浓度-时间曲线，通过比较释放速率标准允许的最快和最慢释放速率的批次，确定实验中预测的Cmax和AUC是否小于20%。
溶出度质量标准的建立
每一个生命都是一个案例。因此，在决定创建IVIVIVC之前，对药物小分子的理化性质、生物药剂学性质、剂型设计以及与胃肠道的相互作用有一个全面系统的了解是非常重要的，因为这对于评估创建IVIVIVC的可行性、分析体内数据以指导创建、设计预测性体外释放试验以及解释预期或意外试验的结果是非常有意义的。
主要参考资料：
1.《中国药典》 (2015版)缓释、控释、缓释制剂指导原则；
2.对口服缓释制剂研发中几个问题的思考：
3.化学药物口服缓释制剂的体内外相关性研究。
4.FDA:缓释口服剂型：体外/体内相关性和中文版的开发、评价和应用
5.难溶性药物口服吸收的体内外相关性研究进展。