黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，常见于皮肤、黏膜、脉络膜等处。在亚洲人和有色人种中，皮肤原发性黑色素瘤占50% ~ 70%。最常见的原发部位是肢端肥大症(约占所有黑色素瘤的50%)，即足底、脚趾、指尖、指甲等部位，其次是粘膜黑色素瘤(约占20%)，而欧美白种人的两种亚型仅占所有黑色素瘤的5%。黑色素瘤是最恶性的皮肤肿瘤，很容易远处转移。因此，早期诊断和治疗尤为重要。
黑色素细胞发生恶性转化时，就会发生黑色素瘤。过量的紫外线辐射是黑色素瘤的明确原因之一。紫外线会破坏皮肤细胞的DNA，导致黑色素瘤。如果能够在黑色素瘤细胞离开皮肤进入淋巴结和身体其他部位之前发现，患者的五年生存率可以达到91.5%。但如果这种癌症发现的时候已经比较晚了，患者的五年生存率也就只有30%~60%。
大约40% ~ 60%的黑色素瘤有BRAF蛋白突变。适合晚期BRAF突变黑色素瘤患者的治疗方法可分为两类：靶向治疗，如化疗，可阻止癌症的生长和扩散；免疫疗法，通过刺激免疫系统来攻击肿瘤细胞。
2017年5月是黑色素瘤宣传月，旨在提高对黑色素瘤的认识，增加早发现早治疗的机会。基于此，边肖为读者整理了黑色素瘤研究的最新进展。
1.Nature：黑色素瘤个体化疗法开发取得重大进展！
虽然基于阻断程序性细胞死亡1受体蛋白(PD-1)的免疫疗法可以成功治疗转移性黑色素瘤患者，但超过一半的患者不会因为看到肿瘤萎缩而获得长期治疗益处。可能的原因之一是药物在这些患者身上没有发挥应有的作用，这些PD-1阻断药物在很多患者身上缺乏生物学效应。然而，在最近发表在国际杂志《自然》上的一份研究报告中，来自宾夕法尼亚大学和其他机构的研究人员表明，事实上，约80%的患者对这些疗法做出反应的T细胞数量会增加。针对PD-1的靶向抗体pembrolizumab是一种检查点抑制剂药物，能有效抑制PD-1受体，从而促进T细胞复制，与癌细胞发生强烈反应。
但为什么促进肿瘤收缩和增加患者T细胞数量之间存在一定的脱节？在这项研究中，研究人员给出了一些研究线索；E. John Wherry教授指出，我们发现治疗前患者肿瘤的大小可以决定T细胞对抑制肿瘤的药物做出反应的强度。肿瘤体积越大，药物激活的T细胞激活能力越强。许多患者经历了临床失败，不仅因为免疫系统不能被激活，还因为T细胞再激活的强度与原发肿瘤的负荷失衡。
利用pembrolizumab治疗前后IV级黑色素瘤患者外周血的免疫分析结果，研究人员确定了治疗开始时循环T细胞相对于肿瘤大小的变化。同时，研究人员还研究了47名患者的血液变化。这些参数之间的关系可能有助于阐明患者对免疫疗法的反应。Jewolchok博士表示，这项研究可以帮助回答一些关键问题，即为什么一些患者对PD-1抑制剂治疗没有反应，而另一些则有反应。我们想通过研究了解抗PD-1抗体治疗患者的免疫系统变化，同时对这些患者的免疫学变化进行定性研究。
当黑色素瘤患者对PD-1阻断剂没有反应时，也不完全是出于同样的原因。然而，当免疫反应的重新激活与肿瘤负担挂钩时，研究人员提出了检查点抑制剂疗法失败的三个原因，即这种疗法不能有效促进免疫反应的重新激活，免疫效果与肿瘤大小相比不足，或药物错过了靶点。Wherry说，在这项研究中，我们确定了各种疗法的失败，这对后来开发新一代治疗措施至关重要。
研究人员表示，当新疗法使用3-6周时，他们将使用这种方法来测试其他患者是否会从这种药物中受益。在PD-1临床试验中，它比正常的12周关键疗法早了6周。如果患者没有从pembrolizumab中受益，临床医生将使用其他类型的药物来增强患者对第一种药物的免疫反应，他们将比较附加治疗与第一种PD-1阻滞剂治疗的失败类型。
2.PCMR：利用新方法培养出用于黑色素瘤研究的小鼠细胞系
在一项新的研究中，来自达特茅斯大学Gajser医学院的研究人员开发了一种方法，允许从小鼠黑色素瘤中收集的细胞在体外细胞培养中容易生长，并使用这种方法培养了多种对PLX4032敏感的小鼠BRafV600E黑色素瘤细胞系。相关研究成果近日发表在《猪细胞黑色素瘤研究》杂志上，标题为“对PLX 4032敏感的多种鼠BRAFV 600e黑色素瘤细胞系”。
一般的小鼠细胞系缺乏这种在人类黑色素瘤中常见的BRAF突变，并且这些细胞系在体外生长缓慢，因此它们不能代表人类黑色素瘤细胞系。详细研究控制小鼠细胞系行为的分子机制总是很困难，因为目前可用的小鼠细胞系在体外不能很好地生长。
在这项研究中，研究人员首次开发出一种方法，可以让从小鼠肿瘤中收集的黑色素瘤细胞在体外轻松生长。重要的是，这些细胞系在基因上与免疫功能良好的小鼠相匹配，不像人类细胞需要植入免疫功能减弱的小鼠体内才能生长。因此，在体外细胞培养物中和在具有完整免疫系统的小鼠中研究这些小鼠黑色素瘤细胞系是一个实验优势。
3.纳米颗粒携带药物组合可治疗黑色素瘤
来自美国的研究人员开发了一种新型药物，可以运输含有纳米颗粒的药物组合，从而防止黑色素瘤产生治疗耐药性。这种名为CelePlum-777的药物含有一定比例的抗炎药塞来昔布和毒性药物白花丹素。通过这两种药物的联合，细胞很难产生耐药性。
特定比例的塞来昔布和白花丹素的组合可以协同杀死黑色素瘤细胞。研究人员使用纳米粒子将药物直接输送到癌细胞。“将多种药物装入纳米颗粒是一种创新的方法，可以将多种癌症药物同时输送到需要它们发挥作用的部位。另一个优势是，通过药物组合，可以使用更有效和毒性更低的药物浓度。”领导这项研究的Raghavendra Gowda教授这样说道。
塞来昔布和白花丹素口服不能很好地进入体内，达不到发挥毒性杀伤作用所需的药物比例。CelePlum-777可以通过静脉注射的方式注射到体内，因为药物的小尺寸可以在肿瘤内积累，然后释放药物杀死癌细胞。研究人员在国际学术期刊《分子癌症治疗学》和《癌症快报》上报道了他们的结果。
研究人员在肿瘤细胞系和肿瘤小鼠模型中测试了CelePlum-777对癌细胞的杀伤作用。这种新药可以在没有明显副作用的情况下阻止小鼠肿瘤的发展。在这种药物进入临床试验阶段之前，需要进行更多的临床前研究。目前该药已获得专利授权给密码制药，未来将继续进行FDA要求的各种测试。
4.CCR：抗衰老基因或可成为治疗黑色素瘤的新靶点
Wistar研究所的科学家发现，一种抗糖尿病药物可以通过激活一种抗衰老基因，然后抑制一种参与转移进展的蛋白质，并抵抗靶向治疗，来抑制老年黑色素瘤患者的黑色素瘤生长。相关研究成果在线发表在国际学术期刊《临床癌症研究》上。
Wistar的科学家发现，肿瘤微环境中存在一些与衰老相关的变化，这些变化将推动黑色素瘤的进展和治疗耐药性。他们还发现，Wnt5A蛋白可促进肿瘤细胞转移、耐药和预后不良。Klotho是一种抗衰老蛋白，可以调节Wnt5A。
在这项新的研究中，研究人员用一种促进Klotho表达并降低Wnt5A水平的药物治疗小鼠。结果发现，这种药物可以抑制老年小鼠中已经产生治疗耐药性的黑色素瘤的生长，但在年轻小鼠中没有这种作用。
研究小组使用人工皮肤模型来重新建立黑色素瘤细胞与年轻或衰老肿瘤微环境之间的联系。他们观察到Klotho，Wnt5A，黑色素瘤细胞和肿瘤微环境之间存在错综复杂的相互调节关系。他们还发现，抗糖尿病药物罗格列酮可以改变Klotho的表达，然后降低Wnt5A的表达水平。重要的是，罗格列酮联合靶向治疗药物可以共同抑制幼鼠和老龄鼠的肿瘤生长，而罗格列酮单独使用可以促进幼鼠的肿瘤生长，抑制老龄鼠的肿瘤生长。
5.PCMR：新研究为黑色素瘤精准治疗提供潜在靶点
一旦肿瘤耗尽了原发灶的所有氧气和营养物质，它就会转移到身体的其他部位去寻找更多的营养物质。美国NIH的研究人员对HIF1a进行了一项新的研究，HIF1a在许多癌症中起着氧和营养传感器的作用。他们发现40个新基因可以被HIF1a打开或关闭，10个基因与黑色素瘤从原发灶转移到身体其他部位所需的时间有关。他们在国际学术期刊《色素细胞和黑色素瘤研究》上发表了他们的最新研究成果。
“这些在原发性黑色素瘤中新发现的基因和信号通路可以帮助研究人员开发精确治疗所需的新靶点，也可能用于治疗其他癌症，”文章作者Stacie Loftus博士说。“此外，基因表达(开或关)的变化也可以用来预测未来癌细胞如何、何时扩散以及肿瘤的生长速度。”
6.EBioMedicine：科学家或有望开发出抵御黑色素瘤扩散的新疗法
日前，来自牛津大学等机构的研究人员通过研究确定了黑色素瘤细胞扩散的新方法，相关研究发表在Ebiomedicine上。这项研究可能有助于科学家开发新的疗法，关闭黑色素瘤细胞中的侵袭基因，从而实现对黑色素瘤的抑制。
在这项研究中，研究人员确定了一个新的靶点，可以用于靶向药物开发，通过抑制细胞向攻击行为转变的过程，可能能够有效抑制黑色素瘤和其他转移性癌症的扩散。Smith研究员解释了这两种类型的行为，他还指出，这些行为的主要特征是表达了两种不同的调节因子MITF(增殖细胞)和BRN2(侵袭细胞)。BRN2可以减少MITF的表达，从而减缓细胞增殖，但同时，它可以使细胞处于攻击模式。
同时，研究人员还确定了一种新的方法，使BRN2具有上述效果。首先，这种方式会增加另一种叫做NFIB的调节因子的表达，这种调节因子可以控制细胞的侵袭过程。NFIB的一个重要靶点是酶EZH2，它可以全面改变细胞的活性，同时促进侵袭性基因的表达，关闭MITF抑制细胞增殖，从而增强肿瘤细胞的侵袭能力。
研究人员认为，一旦细胞离开肿瘤部位，它们就无法再接收信号来诱导开关打开，因此身体系统会重置MITF驱动的细胞增殖状态，从而促进新部位新肿瘤的形成和增殖。最后，研究人员表示，我们发现NFIB-EZH2通路可能支持其他类型癌症和肺癌的转移。好消息是临床试验中有特殊药物可以化学抑制EZH2，从而有效阻断癌症的侵袭。
7.Mol Cancer Therap：新型药物或能有效阻断90%的黑色素瘤转移
最近，在国际期刊《分子癌症治疗学》上发表的一份研究报告中，来自密歇根州立大学的研究人员发现，一种新的潜在药物可能会将黑色素瘤细胞的扩散减少高达90%。这种人工小分子化合物可以针对黑色素瘤细胞中RNA分子和特定蛋白质基因的活动，特殊的基因活动(或转录过程)可以诱导黑色素瘤的扩散，但研究人员开发的新化合物可以有效抑制它。迄今为止，很少有药物化合物能达到这一目的。
研究人员指出，这种新化合物可以阻断黑色素瘤细胞中一种叫做心肌相关转录因子(MRTFs)的蛋白质启动的基因转录过程，而这些触发蛋白可以由另一种叫做RhoC(Ras同源性C)的蛋白质启动。RhoC蛋白存在于信号通路中，可促进疾病在体内快速传播。这种新化合物可以减少85%至90%的黑色素瘤转移。同时，研究人员还发现，这种潜在的药物可以显著减少注射了人类黑色素瘤细胞的小鼠肺部肿瘤的转移。
研究人员Neubig表示，我们使用完整的黑色素瘤细胞来筛选化学抑制剂，这可能有助于我们找到有效阻断RhoC通路的化合物。阻断整个通路可以帮助研究人员发现MRTF信号蛋白可以作为新的药物靶点。明确这一途径在哪些患者中对新化合物的后期开发开放非常重要，因为这可能有助于研究人员确定哪些患者可以从服药中受益最多。当该途径打开时，新化合物可以有效地关闭黑色素瘤细胞的生长，并抑制疾病的发展，因此MRTF蛋白的激活可能是一种新的标志，有助于确定患者患黑色素瘤的风险。
8.科学家开发自动化技术可在早期阶段检测黑色素瘤
即使是最好的专家也会被黑色素瘤愚弄。这种皮肤癌的患者皮肤上经常会长出一些看起来像痣的东西，但其形状和颜色可能不规则，很难与良性痣区分，因此黑色素瘤的诊断非常困难。现在，美国洛克菲勒大学的研究人员开发了一种自动化技术，将图像检查与数字分析和机器学习相结合，帮助医生在早期发现患者的黑色素瘤。
在这种新方法中，病变的照片将由一系列计算机程序处理，并从中提取颜色数量和其他可量化的数据。这种分析方法会产生一个总体风险指数，称为Q指数，代表患癌的可能性。
最近，发表在《实验皮肤病学》上的一项研究评估了这种方法的可用性，它表明Q指数在检测早期黑色素瘤方面具有很高的准确性。正常痣的正确检出率为36%，接近皮肤科医生在显微镜下对疑似痣的直观检测。
在开发这一工具的过程中，研究人员使用了60幅黑色素瘤图像和等量的良性生长图像，并用图像处理程序进行分析。他们开发了图像标记来准确量化生长的视觉特征，然后使用计算机软件生成一系列可量化的指标来区分两组图片。
通过将数据与每个标记结合起来，他们计算出每张图片的Q指数，该指数在0和1之间。数字越大，患癌的可能性越大。
9.强大的肠道菌群！竟然影响黑色素瘤病人对免疫治疗药物的应答
在利物浦举行的美国国家癌症研究所(NCRI)癌症会议上，德克萨斯大学安德森癌症中心的科学家展示了他们的最新发现：对于癌细胞已经扩散的恶性黑色素瘤患者，如果他们的肠道细菌多样性更加丰富，他们将更有可能对免疫疗法产生反应。
参与这项研究的科学家分析了200多张嘴和100个肠道菌群样本，这些样本都来自晚期黑色素瘤患者。他们发现，对免疫疗法有反应的癌症患者肠道中的细菌多样性也更丰富。他们还发现，有反应者和无反应者之间的细菌类型有显著差异。患者之间的口腔细菌种类没有差异。
这项研究表明，在免疫治疗前通过给予抗生素、益生菌或粪便移植来改变肠道菌群，可以增加免疫治疗药物的效果，这些药物已被用于治疗几种不同类型的癌症。但是，还需要进一步的临床试验。
10.治疗黑色素瘤该选择靶向治疗还是免疫治疗？这项研究给你一个答案
大约40% ~ 60%的黑色素瘤有BRAF蛋白突变。来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员最近发现，对于晚期黑色素瘤患者，几种免疫治疗方法的组合可以提高患者的生存率，降低危及生命事件的风险。相关研究成果发表在国际学术期刊《JAMA Oncology》上。
适合晚期BRAF突变黑色素瘤患者的治疗方法可分为两类：靶向治疗，如化疗，可阻止癌症的生长和扩散；免疫疗法，通过刺激免疫系统来攻击肿瘤细胞。但目前还不清楚哪种是最好的初始治疗。本研究的目的是评估不同全身治疗方法对未接受任何治疗的晚期BRAF突变型黑色素瘤患者的疗效和安全性。
研究人员分析了2011年至2015年间发表的15项随机对照试验的数据，其中包括6662名癌症患者。这些患者要么体内的癌细胞已经扩散到淋巴结，不适合手术，要么黑色素瘤已经转移到远处。研究人员评估了靶向治疗或免疫检查点抑制剂对这些患者的利弊。他们发现BRAF联合MEK靶向治疗和PD-1免疫治疗在提高总生存率方面同样有效。联合抑制BRAF和MEK是提高无进展生存率的最有效方法。PD-1抑制剂与显著降低威胁生命事件的风险相关。
11.Cancer Res:添加一味神奇“佐料” 改善T细胞治疗黑色素瘤效果
来自南卡罗来纳医科大学和芝加哥洛约拉大学的研究人员首次证明，N-乙酰半胱氨酸(NAC)可用于培养T细胞进行免疫治疗，可提高临床前黑色素瘤模型中T细胞的治疗效率和结果。相关研究成果发表在国际学术期刊《癌症研究》上。
临床试验数据显示，高达40%的IV期黑色素瘤患者在过继细胞治疗(ACT)后可以存活5年。ACT通过促进患者的自身免疫反应来对抗癌症。为了实现这一点，需要通过基因改造收集患者自身T细胞表达的活化T细胞受体，然后快速扩增获得大量T细胞用于治疗性回注。
然而，患者对这种治疗的反应是不同的。细胞注入体内的持续时间越长，治疗效果越好，但T细胞在体外的快速扩增会使T细胞更容易发生激活诱导的细胞死亡(AICD)，因此研究人员认为AICD会降低ACT疗法的整体效果。
研究人员发现，在T细胞体外培养条件中加入NAC，可以阻止DNA损伤标记物H2AX的增加，还可以显著促进T细胞的存活时间和免疫治疗的结果，包括抑制肿瘤生长和提高存活率。
发现用NAC培养的T细胞有近40%可以在肿瘤中检测到，而用标准方法培养的T细胞只有约1.2%。研究人员还发现，用NAC培养的T细胞治疗的小鼠的肿瘤生长受到明显抑制。
在现有的培养过程中加入NAC几乎不会对患者造成任何危险。NAC已经广泛应用于临床，NAC培养T细胞的过程也是在体外进行的。
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