新闻事件
昨天，Medicine的公司公布了其PCSK9 RNAi药物inclisiran在名为ORION-3的II期中期临床分析中的结果。ORION-3是ORION-1的双盲II期临床试验后的开放标签长期随访实验。ORION-1的药物组和安慰剂对照组分别加入ORION-3的第一和第二组。昨天公布了第一组的结果(即ORION-1用药组的患者继续使用inclisiran)。结果，在210天的药物治疗后，与ORION-1加入该组之前的基线相比，LDL-C下降了51% (64.0 mg/dL)。疗效与给药总次数无关。安全方面没有发现重要的安全信号。如果这些患者在ORION-1入组后已经观察了三年，每年两次注射inclisiran可以安全地降低血脂50%以上，这是一个重要的进步。该实验患者在入组前使用了最大耐受剂量，现有治疗仍未能有效控制LDL-C。Inclisiran在三个不同人群中的三期临床注册正在进行中，第一个将于今年公布。
药源解析
PCSK9是项目开始前为数不多的确认目标之一。不仅和LDL-C的关系很明确，而且LDL-C水平和心血管疾病的关系在医学上是最靠谱的之一，所以当年PCSK9的竞争异常激烈。安的瑞普撒一直一路领先，但赛诺菲花了6750万美元买下了历史上第一个PRV，而普鲁恩特是第一个因为罕见的家族性高脂血症上市的。瑞普沙是第一个在更大的心血管风险和高脂血症人群中显示心血管益处的药物。安进差点因为专利侵权把赛诺菲的Praluent赶出市场。赛诺菲成功反击，保留了参赛资格，随后在心血管风险高脂血症人群中显示出心血管益处。排在第三位的辉瑞公司，因为该药物产生的中和抗体，在几次三期试验后终止了该项目。
然而，当这两种优质药物顺利完成所有的大型临床试验后，支付情况与他汀类药物时代完全不同。孤儿药的大规模上市，给支付体系带来了前所未有的压力。虽然这些孤儿药仅限于个别患者，即使价格昂贵，也不会对支付体系造成太大压力，但作为一个群体，很快成为药品支出的重要组成部分。PSCK9抗体虽然效果不错，但是因为可以供人使用，如果按照厂商定价支付，支付部门将面临破产，各国支付部门以收入有限为由要求厂商降价。现在两种药都卖半价，性能也远没有当初预测的超级重的地位。用单价乘以患者数量来计算销售额的时代已经过去了。总额太大，支付部门也没办法，除非患者明显受益。
PCSK9蛋白表达量高，需要更高剂量的抗体，增加了成本。另外，抗体需要一个月注射一到两次，这对于慢性病来说也是一个适度的障碍。理论上RNAi只需要催化量，因为一个分子RNAi就可以激活降解PCSK9 mRNA的RISC酶系统。这导致RNAi一是不需要和高浓度的PCSK9竞争，二是可以减少给药频率。Inclisiran只需要每半年给药一次，甚至一年给药一次，据说有些患者已经忘记自己正在接受治疗。现在更诡异的黑科技基因编辑，一针就可能受益终身。刚刚成立的Verve准备开发PCSK9的CRISPR编辑技术。
MDCO的另一个关键产品，HDL药物Apo-A1 Milano/磷酸盐组合MDCO-216，在2016年遭遇惨败。为了开发Inclisiran，MDCO投入了所有资源，从2016年开始销售止血/凝血产品，包括Cangrelor (Polyvid类似物)和抗生素业务。这一系列事件让MDCO从一个多产品的药厂变成了一个单一产品开发阶段的生物技术公司。即便如此，也不能确定是否能攒够学费让Inclisiran完成学业。Inclisiran最早由RNAi的先驱企业Alnylam开发，后与MDCO合作。Inclisiran使用li