美国 FDA 于11月 9 日发布题为《增强临床试验人群的多样性资格标准、入组实践和试验设计》（Enhancing the Diversity of Clinical Trial PopulationsEligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs）的定稿指南，鼓励药品和生物制品申办人扩大入组标准、并避免不必要地将参与者排除在外。
FDA 局长 Stephen Hahn 在随指南发布的声明中表示，为进一步促进和保护公众健康，临床试验中的参与者代表最有可能使用候选医药产品的人群非常重要。定稿指南讨论了申办人如何纳入具有不同人口统计学特征的个体，包括性别、种族、民族、年龄和地域，以及非人口统计学特征，例如，患有罕见疾病、器官功能障碍、合并症或残疾的人。定稿指南取代了 2019 年发布的指南草案。
定稿指南更加注重真实世界数据，以及派遣医疗专业人员访问试验参与者，而不是要求大量参与者旅行到指定地点。FDA 还增加了有关包括种族和少数民族以及促进社区参与的更多细节。FDA 表示是根据公众反馈意见做出的这些修订，共收集到 90 份来自大型制药商和研究组织以及行业协会的反馈意见。
尽管对于一些个体不良事件的风险大于潜在获益，这些个体应被排除在临床试验之外，但 FDA 表示，在同时用药和合并症患者以及复杂医疗情况的患者中，排除在外的患者应更少。此外，FDA 指出，过去通常被排除在外的患者，例如，老年人、儿童、体重超标患者以及患有恶性肿瘤和艾滋病的患者，没有充分临床或科学依据，则不应被排除在外。定稿指南中表示，不必要地排除此类参与者可能会导致无法发现该研究用药物在批准后将要使用该药的患者中的重要安全性信息。因此，在药物开发后期扩大 III 期人群的资格标准，可以提高可能在临床实践中使用该药的患者人群中了解治疗药的获益风险概况的能力。
尤其是，FDA 建议采用包容性试验方法，例如单独考虑每个排除标准，以确定对于确保安全性和实现研究目的是否是有必要的。例如，如果患有晚期心力衰竭的参与者因为参加试验而面临不合理的风险，则申办人可以考虑招募患有轻度疾病的患者。FDA 表示，在这种情况下，排除标准应明确定义将被排除的心力衰竭患者的人群。申办人还可以考虑在临床试验进入 III 期阶段时，取消或修改某些排除标准，而不是简单地从 II 期试验转移方案。
指南还建议申办人招募能够反映年龄、性别、种族和民族的临床相关人群特征的参与者。为实现这一目标，申办人可以考虑将儿童和青少年纳入涉及成年人的确证性临床试验中；在试验中招募足够的女性，以便发现药物反应中与性别相关的重大差异；包括少数种族和民族以识别特定人群的信号。
FDA 在指南中特别建议药品和生物制品申办人在 II 期结束会议之前制定临床相关人群的入组计划。指南还建议了一些设计和方法上的变化可以帮助促进更大的多样性。FDA 建议申办人在临床开发的早期就表征人群中的药物代谢和清除，以避免之后的排除，并允许剂量调整。另一种方法是使用预先指定的试验设计，允许在试验期间进行变更，包括在获得新数据时变更研究人群。FDA 表示，当不确定药物在某些人群中是否安全有效，适应性试验可能可以扩大招募范围，并根据期中分析，使之能够根据有关响应的预先指定的标准调整未来的招募范围。
申办人还可以考虑从早期阶段开始更广泛的儿科开发，而不是按年龄分组顺序入组，以及通过药代动力学抽样确定试验中孕妇的剂量。
另外，FDA 还敦促申办人考虑可促进更广泛的试验招募的非临床因素，例如减轻患者的参与负担。申办人可以考虑减少研究访问的频率，通过用电子通信代替实际访问来增加灵活性，或使用可以前往参与者所在地的移动医疗专业人员。FDA 还建议将试验地点设置在少数种族和民族集中度较高的地方，并选择能够反映试验参与者多样性的医务人员和研究协调员，因为参与者可能更喜欢具有相同文化背景的医务人员。
FDA 表示，试验申办人还应让参与者了解任何差旅费和住宿费用的财务补偿。申办人还可以考虑向参与者付费以换取参与研究。但 FDA 承认参与者的报酬可能会引起一些棘手的问题，机构审查委员会应解决这些问题，例如参与者应收到多少钱，以及参与者应对于他们的时间、不便、不适或其它考虑获得多少报酬。
在定稿指南中，FDA 认识到罕见疾病在设计试验时面临的独特挑战。FDA 表示，由于罕见疾病通常影响较小规模、地域分散的患者人群 , 并且有与疾病相关的旅行限制，因此有必要做出特殊努力来招募和留住这些参与者，以确保代表广泛的患者人群。FDA 建议从事罕见病治疗药物开发的申办人应尽早与患者倡导团体、专家和患者接触 , 以帮助这些罕见病患者入组。罕见病试验的另一种选择是在早期研究之后启动一项纳入标准更广泛的开发标签扩展研究。
申办人还可以考虑将早期试验的参与者重新纳入到后期试验中，前提是预计在 I 期研究中提供的治疗不会改变疾病的进程。考虑采用这种方法的申办人应检查选择偏倚的可能性 , 因为在 III 期试验中可能会不成比例地选择对药物耐受性更好且在早期阶段更有效的参与者，这可能会导致无法代表在药品获批后将使用该药的患者人群。
作者：识林-蓝杉