至于创新药物研发的风险和难度，我们对老年痴呆症已经有了深刻的认识。礼来、罗氏、强生、默沙东、Biogen等巨头都在这个适应症上丢了性命，很多大规模的III期研究都失败了，耗费了数百亿美元的研发资金。虽然Biogen研发的Aducanumab终于在今年6月上市，但引来了业界的争议和反对，没有得到市场的认可。
事实上，阿尔茨海默病只是许多临床需求未得到满足的疾病之一。在攻克各种复杂疑难疾病的道路上，学术界和产业界面临的不仅仅是阿尔茨海默病，还有许多更难突破的空白领域。医学魔方根据三期临床试验的成功率做过统计。阿尔茨海默病新药的三期成功率为25.8%，但这还不是最低的。排名第一的脓毒症三期试验成功率不到20%，是世界上新药开发最困难的适应症。
说到脓毒症，你可能有点陌生，因为它是一种需要在医院治疗的危重疾病，死亡率极高。相对于阿尔茨海默病这种每天发生在我们身边的慢性病，这种感觉不会那么强烈。但其实脓毒症离我们并不遥远。近期，新冠肺炎疫情在中国再次反弹，散发病例频发。Delta株作为罪魁祸首，传染性更强，毒性更强，也让正常疫情防控下很久不见的重症、危重患者再次出现，让大家的神经再次紧绷。
因新冠肺炎而入住ICU的重症和危重症患者将有很高的风险发展为病毒性败血症，这将使重症新冠肺炎患者的治疗更加复杂。有统计显示，脓毒症是全球新冠肺炎疫情导致死亡的原因之一[1-2]。今天，我们在这里向您介绍这种脓毒症，希望您对这种“重症杀手”有更深入的了解，更加关注这一领域的新药研发。
脓毒症的定义和流行病学
脓毒症是感染、严重创伤、休克等重症患者的常见并发症。主要是由病原体(包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等)的相关分子直接激活免疫细胞和内皮细胞所致。)和大量炎症介质的释放，所述炎症介质影响身体的各种系统，包括中枢神经系统、呼吸系统、代谢系统等。[3].机体免疫反应失调导致危及生命的器官功能障碍，导致多器官衰竭和死亡。
脓毒症的病理生理学总结(来源：参考文献[3])
脓毒症的概念最早出现于1991年，最初是基于全身炎症反应综合征的概念[4]。2016年以前认为是感染引起的全身炎症反应综合征(脓毒症1.0)，出现器官功能障碍时定义为重度脓毒症；2016年，脓毒症被重新定义为机体对感染的炎症反应失衡，导致生理和器官功能障碍的临床综合征(脓毒症3.0)。脓毒症根据其严重程度可分为败血症、重症脓毒症和感染性休克。
根据流行病学和数据[5-6]，2017年全球估计有4890万例脓毒症病例和1100万例脓毒症死亡，约占全球所有死亡的20%。基于2020年发表的51项研究的荟萃分析，成人脓毒症的年发病率为1.89/10万，死亡率为26.7%。
关于中国脓毒症发病率的研究大多来自ICU住院患者。2020年，一份对全国44家医院ICU的研究报告显示，ICU脓毒症的发生率为20.6%。在死亡率方面，一项基于人群的脓毒症流行病学调查发现，2015年有1025997人死于脓毒症，占总死亡率的12.6%；2006-2016年对759例严重脓毒症患者的单中心回顾性研究显示，我国脓毒症死亡率高达36% [7]。
参考文献[6]
当然，不同地区脓毒症的发病率和死亡率是有差异的。尽管如此，脓毒症仍然是一个重要的卫生保健问题，具有高死亡率和发病率，并且对资源利用和治疗负担具有显著影响。通常情况下，脓毒症的预后并不乐观。据世卫组织报道[6]，脓毒症出院患者只有一半能完全康复，其中40%在出院后90天内会住院两次，1/3会在一年内死亡。此外，一些幸存者还会出现与疾病相关的后期症状，包括疲劳、神经肌肉无力、慢性疼痛、创伤后应激障碍、认知障碍、功能障碍和抑郁等。这不仅增加了个人的脓毒症治疗负担，也增加了医疗保健系统和社会的负担。
参考文献[6]
脓毒症治疗： 临床用药的空白地带，市场需求巨大
自2002年开展“拯救脓毒症运动”以来，脓毒症的基础研究和临床研究取得了一定进展，但脓毒症的发病率和死亡率并没有明显下降。之所以会出现这种情况，可能与脓毒症患者的免疫紊乱有关。免疫功能障碍是脓毒症发生发展的关键。从机制上看，以粒细胞为主的先天免疫处于过度激活状态，以淋巴细胞为主的获得性免疫处于抑制状态。免疫紊乱也是脓毒症患者预后不良的关键原因[8]。
在脓毒症患者的众多易患器官中，肺是最易患的靶器官之一。患者往往较早出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，是脓毒症患者死亡的主要原因之一[9]。因此，脓毒症和ARDS在临床治疗上并不是完全分离的疾病。ARDS也是新冠肺炎患者常见的并发症。这是因为新型冠状病毒、SARS-CoV和新型冠状病毒2012等病毒进入体内，被免疫系统识别，从而引发旨在消除病原体的炎症反应，导致免疫细胞因子和免疫细胞之间的正反馈机制过度激活，会产生大量细胞因子，从而引起ARDS。
评估不同病因引起的ARDS风险差异(来源：文献[10])
虽然对ARDS的发病机制已经有了比较明确的认识，但是，ARDS涉及多种促炎细胞因子、炎症受体和趋化因子的激活，普遍公认有效的ARDS药物尚未被批准。因此，对于ARDS，呼吸支持技术是最重要的治疗手段[11]，同时应积极清除病原体和对症支持。
因此，有创机械通气(插管)、呼吸机、体外膜肺氧合等。已经成为在对新冠肺炎肺炎的初步反应中经常报道的紧急行动，医疗设备短缺。少数药物的超标签使用，如妥珠单抗和地塞米松(重症患者)，已成为治疗ARDS的主要手段。
除ARDS外，脓毒症在临床上可表现出其他器官功能障碍，如凝血功能、肝肾功能和/或中枢神经系统功能障碍。总的来说，无论是败血症、ARDS还是新冠肺炎肺炎，都迫切需要更有效的药物。脓毒症和ARDS是ICU常见的危重疾病，死亡率高，治疗负担重，尤其是脓毒症和ARDS患者，治疗挑战巨大[12]，能够同时对这两种疾病显示治疗疗效的药物在国际上均为空白。
然而，正因为迫切的未满足的临床需求，脓毒症相关药物存在巨大的市场空间。据悉，美国每年脓毒症治疗费用超过200亿美元，中国脓毒症人均治疗费用超过1万美元。如果一个企业在这个R&D方向上布局成功，无论是社会价值还是潜在的商业回报无疑都是巨大的。特别是在新冠肺炎Delta变异株全球肆虐的背景下，世界各地都在投入资源积极寻找预防和治疗新冠肺炎的药物。如果一些企业能够成功地将药物推向市场，以克服新冠肺炎引起的败血症，这将为重建全球公共卫生系统做出巨大贡献。
脓毒症药物现况
对于脓毒症，近几十年市场上很少有创新药物。重组活化蛋白C(曲克净)是2002年FDA批准的唯一一种治疗脓毒症的药物，但由于上市后确认试验失败而被撤回。目前，脓毒症的临床治疗主要基于脓毒症-3指南，如早期液体复苏、使用抗感染药物、神经肌肉阻断剂和器官支持。然而，在按照标准方案进行严格治疗后，脓毒症患者的死亡率并没有明显下降，并且存在高度未满足的临床需求。
脓毒症创新药物研发成功率极低，鲜有企业将脓毒症作为业务布局的优先方向。根据魔方的NextPharma数据库，全球有65个新药项目将脓毒症作为适应症进行开发，但其中43%处于I期之前的阶段，25%处于II-III期。国内研发脓毒症药物的企业屈指可数，有远大药业、亚宝药业、红日药业、丝路迪。无论如何，我们首先应该为有勇气挑战这个世界上最困难的适应症的企业鼓掌。
脓毒症药物的作用靶点和作用机制多种多样，研究空间有限。仅以远大医药为例介绍，因为其研发的新型脓毒症药物STC3141也是独一无二的。与以往脓毒症药物的开发思路都是聚焦于炎症反应中的淋巴细胞不同，STC3141选择了相反的方向，针对炎症反应中的粒细胞。2020年，STC3141的临床前研究数据发表在权威顶级期刊《自然通讯》上[13]。从机制上看，STC3141可以通过中和细胞外组蛋白和中性粒细胞陷阱网，逆转过度免疫反应引起的器官损伤，从而达到治疗效果。
远大制药拥有STC3141的全球权益，目前正在全球范围内推进该项目的临床开发。其中，澳洲脓毒症的Ib期临床试验、新冠肺炎所致ARDS的II期临床试验、比利时新冠肺炎的II期临床试验均已铺开。在中国，ARDS的Ib期研究最近完成了第一次对患者的药物给药。
除了STC3141，远大医药还有一个治疗脓毒症的临床前药物APAD。APAD是远大医药与重庆安蒂信生物科技有限公司于2020年3月达成的许可协议，获得了全球首个治疗脓毒症的新药技术及相关知识产权。远大医学认为，APAD的作用机制是拮抗病原体相关分子。从脓毒症的发病机制来说，远大医药的这两个创新药物可以形成良好的协同作用，共同对抗脓毒症等重症。随着多项临床研究的开展，我们也期待着这些产品的良好表现，成功上市，克服最难开发适应症的障碍，成为重症监护领域的重量级产品。
结语
ARDS和脓毒症表现出个体差异的异质性，目前仍缺乏有效和特异的治疗药物。有针对性地开发全面的个性化方法，更好地设计临床试验来分层或确定潜在受益的患者，可能会减少异质性，提高治疗的成功率和患者的生存率。
同时，新技术和创新药物在脓毒症中的应用仍需加强，包括开发和发现先进技术和生物标志物来预测疾病的发展和演变，加快该领域抗体药物、免疫治疗、细胞治疗和mRNA产品等先进治疗药物的布局和研究。也希望脓毒症的新药研发能在不久的将来迎来突破。
参考数据
[1]败血症网站：
[2]新冠肺炎是病毒性败血症的病因：系统综述和荟萃分析。medRxiv预印本doi:
[3]Jean-Marc Cavaillon，et al.《综合疗法：从30年转化研究的失败中吸取教训，提出新的先导药物》。分子医学12:e 10128；脓毒症中器官衰竭的机制和治疗。纳特雷弗诺尔。2018年7月；14(7):417-42
[4]夏，等，脓毒症的治疗进展。医学评论，2019年，第25卷(11): 2169-2175
[5]克里斯蒂娜E鲁德等人。1990-2017年全球、地区和国家脓毒症发病率和死亡率：全球疾病负担研究分析柳叶刀2020,395:20011
[6]全球报告：关于脓毒症的流行病学和负担，世界卫生组织2020年
[7]中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识：中国急救医学，2020年，第40卷第七期：577页
[8]陈建平等。脓毒症免疫抑制机制及免疫调理治疗新进展。医学综述。
[9]唐甜。炎症反应在脓毒症急性呼吸窘迫综合征(急性呼吸窘迫综合征的缩写)发病机制中的作用。重庆医学，2017，vol46(15): 2146-2149
[10]沙扬卡西里安等，《新冠肺炎时代急性呼吸窘迫综合征的诊断和治疗》。诊断2020,10,1053
[11]李茂新等。急性呼吸窘迫综合征的诊疗研究进展。疑难病杂志，2021，vol20(3):304-309
[12]刘斌等。脉搏指示连续心输出量监测在脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征的应用的研究进展。重庆医学。
[13]用小聚阴离子中和细胞外组蛋白的病理学效应。自然通讯。2020,11:6408
