摘要
在药品生产过程中，发生变化是非常正常的。即使在R&D能力相对较高的发达国家，每年控制一个品种在5-10个之间的变化也是很常见的，如果涉及到新产品、无菌产品、生物制品等。数量会更多。而在国内，目前对变化的控制还达不到国外的先进水平。如果控制执行不力，药品质量安全的风险系数会大大增加。近年来，国内医药行业爆发的“药害”事件，很多都是因为生产中的变更控制不力！
01
GMP系统~更改定义
在GMP体系中，变更~是指已批准上市的化学品的生产、质量控制和使用条件的变更，涉及来源、方法和控制条件。可以说，为了提高产品质量，生产出安全、有效、稳定的产品，所有的变更都可以视为变更。这些变化是主动的、有计划的变化，可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。变更的范围包括原料、包装材料、质量标准、检验方法、生产工艺、操作规程、工厂、设施、设备和仪器的变更。
02
GMP系统~变更分类
根据变更的性质、范围和对产品质量的潜在影响，以及变更是否能影响注册和变更时限等，有不同的分类方法。可以根据自己的实际情况选择适合自己企业的分类方法。变更分类包括但不限于以下内容：
主要变更、一般变更和次要变更(目前企业使用最广泛)
重大变更(需报药监部门批准)是指将对产品质量产生重大影响的变更，主要包括：产品注册标准的变更；更换内包装材料；储存条件、标签和说明书的变更；关键合成路线、主要原料或溶剂、关键工艺参数和配方成分发生变化的；设备随着运行方式和结构的变化、生产现场的变化等而变化。
一般变更(药监部门备案)是指对产品内在质量(安全性、有效性)有潜在影响的变更，主要包括：生产和质量的主要设备、设施、仪器等关键部件的更换；生产合成工艺、质量标准和关键原辅材料供应商的变化；清洗方法的改变；包装和标签变更；GMP文件的变更等。
微小变更(无需申请批准或向药监部门备案)是指不会影响产品安全性和有效性的变更。此类变更只需写入年度质量报告即可。主要包括：设备设施附属配件的更换；质量不变的原材料供应商的变更；中间生产场地变更等。
涉及注册的变更和不涉及注册的变更
在国内现行的药品生产法律法规中，涉及变更的条款较多，如《药品生产质量管理规范》，明确规定药品生产企业应当严格按照注册批准的生产工艺进行生产；规范中多次提到，生产工艺规程、操作规程或SOP药品储存条件要按照注册标准执行。
055-79000甚至提到了很多地方变更登记的具体要求。例如，对已批准的新药、已生产药品、进口药品的证明文件和附件中规定的项目进行变更的，应当提出补充申请；修订药品注册标准，变更药品处方中有药用要求的辅料，变更影响药品质量的生产工艺等。并提交补充申请；变更国内药品生产企业名称、变更国内药品有效期、变更国内药品生产企业内部药品生产场所应当申报补充申请；药品包装标签的变更应报补充申请等。
03
GMP系统~变更控制
在GMP系统中，变更控制是为了确保对已验证的工艺、程序、文件、设备，
2.指定与此变更相关的所有部门进行审核。变更需报国家药品监督管理局审批的，必须通知相关人员申报；
3.向主办单位反馈各部门的意见；
4.监督变更过程中需要完成的所有工作是否按要求完全完成；
5.变化趋势分析。
对已验证系统的更改通常伴随着不可预测的风险。因此，在变更的初始阶段，应该进行详细的评估，以确定变更是否必要。这种评价可以从以下几个方面进行：
1.是药监部门的要求吗？
2.对员工安全有影响吗？
3.符合规定吗？
4.会提高产品质量还是生产效率？
04
总结/感受
在刚刚过去的2018年，国内医药行业发生了一系列疫苗事件，其中很大一部分是因为隐瞒了生产过程中的变化，造成了非常恶劣的影响。不仅企业自身承受了后果，对整个行业也产生了非常大的负面作用！药品作为特殊商品，关系到生命，所以药品全生命周期的质量控制自然是极其重要的！但是由于技术的进步和质量标准的不断提高，生产上有相关的变化是非常正常和有意义的。GMP虽然追求稳定，但变革的本质不是挑战稳定，相反是为了更长远的稳定。我们药学人要做的就是如何更好的控制变化，更好的服务于药物的属性！
全文数据：《药品注册管理办法》；中国知网数据