据估计，约15%-20%的乳腺癌患者为三阴性乳腺癌患者，即患者缺乏三个关键的治疗靶点：雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2。由于缺乏这些靶点，大多数三阴性乳腺癌患者将接受标准化疗，而不是选择靶向药物。三阴性乳腺癌(TNBC)将不成比例地影响年轻女性、非裔美国女性和BRCA1基因突变的女性。
由于TNBC缺乏有效的治疗方法，许多研究人员正在努力寻找新的药物靶点。在这个过程中，来自芝加哥大学的研究人员发现了一对新武器——两种古老的药物，当它们用于治疗癌症小鼠时，可以产生令人鼓舞的结果。相关研究成果发表在国际期刊《自然》上。研究员玛莎罗斯纳(Marsha Rosner)博士表示，我们可以重定向这两种古老的药物(二甲双胍和血红素)来治疗目前无法靶向的耐受性乳腺癌。
二甲双胍和血红素在开发之初并不用于治疗癌症。1922年，研究人员发现了二甲双胍。自1957年以来，它已被临床用于治疗二型糖尿病。二甲双胍可以减少肝脏中葡萄糖的产生，增加胰岛素的敏感性。二甲双胍在2016年成为美国第四大处方药，当年的处方量超过8100万张。虽然癌症在糖尿病患者中非常常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者不太可能发生癌症。这种药物有直接的抗癌作用，可以抑制肿瘤细胞的增殖。
另一种叫血红素的药，在市场上变成了泛血红素，也是老药了。1853年，科学家首次将其从血液中结晶出来，现在用于治疗体内血红素合成不足。这些缺陷可诱发卟啉症(卟啉症)，许多患者通过注射和从加工过的红细胞中分离出血红素来治疗疾病。在这项研究中，研究人员首次使用两种古老的药物治疗乳腺癌。在这篇文章中，他们揭示了这些药物的作用机制。
研究人员发现，血红素的主要抗癌靶点是一种名叫BACH1的转录因子，它在三阴性乳腺癌中高表达，也是癌症转移所需的关键蛋白。高水平的BACH1可能导致患者预后不良，但幸运的是，BACH1不是必需的。BACH1可以靶向线粒体代谢，通过与特殊的DNA序列结合来控制DNA的转录速率，从而抑制线粒体电子传递链(细胞能量的关键来源)的转录。当BACH1的水平高时，这个能量源将被切断。
研究员罗斯纳表示，我们或许可以移除BACH1，血红素是克敌制胜的法宝。当用血红素处理癌细胞时，BACH1的水平会降低，这将促进BACH1清除的癌细胞改变其代谢途径，同时促进对二甲双胍敏感的癌细胞中线粒体的呼吸链。研究人员指出，二甲双胍和血红素结合可以有效抑制肿瘤的生长，他们后来在小鼠肿瘤模型中证实了这一点。
研究人员Joseph Wynne博士表示，BACH1水平低的三阴性乳腺癌患者和线粒体基因表达高的患者很可能对二甲双胍单独产生反应，而BACH1水平高且线粒体基因表达水平低的癌症患者可能对二甲双胍耐受。本研究结果表明，在二甲双胍治疗中加入血红素治疗可以使癌症患者对二甲双胍再次产生反应。此外，研究人员指出，BACH1可以作为线粒体代谢的关键调节因子，它也是三阴性乳腺癌患者对二甲双胍是否有反应的主要决定因素。此前，研究人员没有阐明BACH1在代谢调节中的关键作用。在这项研究中，研究人员进行了深入研究。
这项研究的结果可以扩展到除乳腺癌以外的其他癌症的研究。BACH1不仅在三阴性乳腺癌中高表达，而且在许多癌症中也高表达，包括肺癌和肾癌。似乎BACH1抑制线粒体电子传递链是一种常见的机制。最后，Rosner研究员说，在后期，我们将进一步研究和阐明二甲双胍和血红素联合治疗三阴性乳腺癌的分子机制。
原始资料来源：Ji Young Lee，Ali E. Yesilkanal，Joseph P. Wynne，等。针对Bach 1和线粒体金属主义的有效乳腺癌联合治疗，Nature(2019)doi:10.1038/s 41586-019-1005-x。
原标题：自然：重大突破！老二甲双胍加血红素有望治愈三阴性乳腺癌！
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