图片来自乔纳森贝利，国家人类基因组研究所。
在一项新的研究中，来自美国国立卫生研究院(NIH)、乔治敦大学医学院、纽约大学、纽约基因组中心、宾夕法尼亚大学、布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员确定了癌症免疫疗法发挥作用所必需的基因，这解决了为什么一些肿瘤对免疫疗法没有反应，或者起初没有反应，但在肿瘤细胞对免疫疗法产生耐药性后停止反应的问题。相关研究成果于2017年8月7日在线发表在《自然》杂志上，题目是《癌症免疫学必需基因的鉴定》。
论文作者、美国国立卫生研究院癌症研究中心高级研究员尼古拉斯雷斯蒂福博士(Nicholas Restifo)表示，“许多人都对癌症免疫疗法感兴趣，尤其是对转移性癌症患者。对免疫疗法有反应是很美妙的，但了解一些患者没有反应的原因将有助于我们为更多患者改善治疗。”
癌症免疫疗法依靠T细胞来破坏肿瘤。Restifo博士和他的同事此前已经证明，大量T细胞的输注可以引发患者癌症的完全消退。他们和其他人还证明了T细胞可以直接识别并杀死肿瘤细胞。然而，一些肿瘤细胞可以抵抗T细胞发起的攻击。为了研究这种耐药性的基础，这些研究人员试图确定癌细胞中的哪些基因是T细胞杀死它们所必需的。
通过研究黑色素瘤细胞系，这些研究人员使用了一种叫做CRISPR的基因编辑技术来敲除癌细胞中的单个基因。通过敲除人类基因组中每一个已知的蛋白质编码基因，然后测试这些转基因黑色素瘤细胞对T细胞的反应能力，他们发现有100多个基因可能在促进T细胞破坏肿瘤方面发挥作用。
一旦这些研究人员确定了这些“候选”基因，他们就寻找进一步的证据来证明这些基因在癌细胞对T细胞介导的杀伤的敏感性中发挥了作用。为此，他们研究了癌症基因组图谱中超过11，000种患者肿瘤中“溶细胞活性”或指示癌细胞对T细胞反应的基因图谱的数据。他们发现，在CRISPR筛选中发现的许多基因是肿瘤细胞对T细胞做出反应所必需的，因为它们确实与患者肿瘤样本中肿瘤细胞的杀伤活性有关。
其中一个基因是APLNR。这个基因编码一种叫做apelin受体的蛋白质。虽然有人推测它促进了一些癌症，但这是第一次它在癌症对T细胞的反应中发挥作用。对免疫疗法有抗性的患者的肿瘤的进一步研究表明，apelin在一些肿瘤中没有功能，这表明这种蛋白的缺乏可能会限制肿瘤对免疫疗法的反应。
论文的第一作者Shashank Patel博士表示，这些结果表明，“比我们最初预期的更多的基因在表明癌症免疫疗法是否成功方面发挥着至关重要的作用。”
这些研究人员写道，这个基因列表可以作为研究肿瘤对基于T细胞的癌症治疗的耐药性的蓝图。Restifo指出，如果这组基因在临床试验中得到验证，那么这些数据最终可能会为患者开发出更有效的疗法。
他说，“如果我们能够真正理解肿瘤对免疫疗法产生耐药性的机制，那么我们或许能够开发出新的疗法。事实上，在未来，这一知识可能会加速一类新的药物，这种药物可以克服肿瘤的这些逃逸机制，从而帮助患者获得完全缓解。”
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