前言
今年4月，辉瑞宣布FDA已批准其Ibrance(爱博欣)与一种芳香酶抑制剂或氟维司群联合用于治疗男性HR、HER2晚期或转移性乳腺癌。这是该药物上市后，FDA首次基于真实数据(RWD)批准药物适应症，可以说颠覆了业内人士对药物研究模式的传统认知。5月，CDE赶上并发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。真实事件研究的快速爆发，引起了很多业内人士的关注。RWS未来将如何发展？
一、有了RCTs，为什么还要RWS？
随机对照试验(RCTS)是公认的评估药物和医疗器械疗效的黄金标准。上市后注册或增加适应症的医疗器械审批一般要求企业提供RCT的研究结果。然而，随着循证医学的不断发展，RCT的局限性也逐渐暴露出来。例如，由于这类研究是在临床试验良好实践(GCP)的环境下进行的，研究人群的选择相对单一，摄入和排斥的标准众多且严格，随访时间短等。最终导致RCTs的研究结果无法说明药物/器械在真实诊疗环境中的有效性和安全性，更无法提供足够的随访信息帮助专家追踪药物/器械的长期疗效。
真实世界研究(RWS)由于弥补了RCT的固有缺陷而越来越受到关注。与随机对照试验相比，RWS在研究场景、人群、方法和干预要求方面有很大不同。RWS的实施地点和干预条件是真实的临床实践环境；一般在选考科目上没有其他限制；干预措施与临床相同，可通过患者与医生的沟通改变干预方式；需要一个设计良好的数据库，对患者的随访结果要长期跟踪记录。
图片来源：《真实世界研究指南2018年版》
二、RWS：新生却有着强大的生命力
虽然现实世界研究(RWS)还是一个新生事物，但它已经在政策和学术研究中受到了极大的关注。
2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》(21世纪治愈法案)，明确了FDA可以使用真实世界的数据(RWD)作为医疗器械和药物上市后研究以及在适当情况下开发新适应症的批准证据。美国美国食品药品监督管理局(FDA)也于2017年7月27日发布了《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，最新版本于2017年8月31日发布。本指南被视为FDA关于在医疗器械监管决策中使用真实世界证据(RWE)的声明。在中国，国家医药产品监督管理局(NMPA，原CFDA)于2017年10月8日发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中提到，为满足临床急需药物和医疗器械的需求，需要加快审评审批，允许有条件批准上市，并在上市后按要求开展补充研究。这种补充研究可以部分归类为RWS。2018年8月，由吴阶平医学基金会和中国乳腺癌研究协作组编撰的《中国真实世界研究指南（2018年版）》，对RWS进行了最全面的解释和描述。2019年4月，由著名医学杂志《JAMA Cardiology》发表的两篇文章《The Future of Registries in the Era of Real-world Evidence for Medical Devices》和《What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future》关注真实世界研究的时代，并提出通过充分利用心血管疾病领域的患者登记数据来改善治疗和临床实践。今年5月，国家医药品管理局药物评价中心(CDE)发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，明确了真实世界证据在药物研发中的地位和应用范围，并对真实世界证据的评价原则进行了探索，旨在为业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导。
目前，虽然国际上各机构对真实世界研究的定义尚未统一，但可以概括为：RWS是系统收集药物、医疗器械或技术在真实医疗环境/临床应用场景下产生的数据，采用循证医学、临床/药物流行病学等方法，包括观察性研究和实验性研究的研究。其中，观察性研究可分为描述性研究(病例报告、简单病例、横断面研究)和分析性研究[(嵌套)病例对照研究和队列研究]，实验性研究是有效的临床研究。目前临床试验有三种类型，患者登记研究和回顾性数据库研究。真实世界研究中涉及的数据称为真实世界数据(real-world data，RWD)，其来源包括电子病历(Electronic Medical Record，EMR)、电子健康记录(Electronic Health Record，EHR)、医疗保险数据(Medicare Data)、出生和死亡登记、公共卫生监测数据和区域医疗数据。如上所述，Ibrance用于申请扩大适应症的真实世界研究数据来自美国电子健康记录、IQVIA保险数据库、癌症大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库，以及Ibrance被列入辉瑞全球安全数据库后，真实世界中男性患者的用药数据。
3.RWS的含义是什么？目前，RWS可应用于创新技术、设备和药物生命周期的所有阶段。
1.以发展阶段的药物为例。在药物研发的实验室阶段，RWS帮助寻找药物的新靶点。最近发表在JAMA (《美国医学会杂志》)上的一项研究表明，来自美国临床大数据公司Flatiron Health和基因组大数据公司Foundation Medicine的研究人员利用大型临床基因组学数据库，证实了非小细胞肺癌(NSCLC)患者先前已知的基因组特征与临床表型之间的关系，并证明利用从患者日常医疗随访中获得的真实世界临床基因组数据有利于加强对新的疾病相关生物标志物的理解。
2.临床阶段。在临床阶段，真实世界研究可以了解药物或器械相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求，从而探索市场前景。例如，从真实世界的数据库中，我们可以知道疾病的现有治疗产品、疗法和其他信息。同时也可以帮助药企准确定位目标患者分布的医院和科室，有助于临床试验受试者的快速分组。
3.上市/开发阶段在药物和器械的申请阶段和评价阶段，真实世界的研究有助于识别药物/器械的安全风险，企业可以制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。相应地提前。
4.在获准上市后的上市阶段，监管部门可以通过真实世界的研究结果，持续跟踪和判断药物/器械的风险和收益，监测药物/器械的安全性和有效性。对于企业而言，RWD的广泛收集(如患者注册数据库的建设)和真实世界的研究将有助于他们探索新的医疗解决方案的适用人群和剂量，并对产品的全生命周期进行管理。此外，市场准入部门还可以利用真实世界的数据，开展对患者生活质量的卫生经济学评价和研究，展示创新药物和器械的经济价值和患者价值。研究结果可作为纳入医保目录和价格谈判的重要依据。4.RWS:大势已去，千里眼会有未来。
自《21世纪治疗法案》颁布以来，现实世界研究(RWS)已被许多跨国制药企业和机构应用和开展。例如，2018年2月，罗氏以19亿美元收购了美国癌症数据公司Flatiron Health。熨斗医疗中心拥有来自社区诊所和学术机构的近1亿份电子病历(EHR)。其主要业务是通过分析美国患者的真实世界数据(RWD)为制药公司和研究中心提供建议。罗氏计划使用真实世界证据(RWE)作为单组研究的工具，以加速肿瘤药物的开发。几年前，赛诺菲将RWE纳入其战略发展计划，并建立了RWE项目平台(RWE公司)。赛诺菲整合分析真实世界的医疗和医学数据，旨在更好地帮助新药治疗的创新，提高患者管理能力，加强医疗干预，优化治疗结果。目前，该平台已经开发了100多个研究项目。今年1月，FDA制定了处理RWE和RWD的新框架，其中涉及收集临床试验机构以外的药物安全性和有效性信息，包括电子健康记录(EHR)、实验室、可穿戴设备、医疗保险索赔，甚至社交网络。新方法和新技术被认为有助于审批机关扩大决策的证据来源。
医疗器械头部企业虽然起步较晚，但已经在试水现实世界的研究领域。今年8月，国际医疗器械巨头美敦力的一个现实世界研究项目刚刚完成。该项目历时近两年，研究对象为东南亚地区接受过其取栓术(装置)治疗的中风患者。主要内容是登记患者信息和收集真实数据。截至发稿，以美敦力为关键词的临床试验现实研究项目近50个，涉及神经介入治疗、心血管植入、脊柱创伤修复等多种疗法和器械。此外，笔者了解到，国内一家心血管植入耗材龙头企业也开始推进患者登记的相关项目，意在对患者登记数据进行收集、整合和分析，从而对产品进行全生命周期追溯，加速器械的研发和迭代，发现患者在心血管健康方面尚未满足的需求，提前为战略规划和业务布局提供可靠的信息支持。与药物相比，医疗器械在现实世界的研究领域起步稍晚，但显然，行业巨头们已经有了先见之明，正在努力抓住机遇。未来，随着医疗实践的“价值”越来越受到医保政策制定者、医院和医生以及患者的关注，将需要提供基于患者真实医疗数据形成的关键信息的实时反馈和可追溯性。对于医疗器械企业来说，从真实的临床环境中收集、整合海量患者数据，形成医疗数据库，并通过大数据分析、图像识别、文本识别、语音识别、云存储等技术进行存储、分析和解读，最终转化为真实可信的高质量真实世界研究证据(RWE)，也应该是医疗器械企业在探索新的商业模式时重点关注的方向。未来，在现实世界研究的新轨道上，先行者肯定是最强的。