四年前的2017年，中国CDMO领导人之一金斯利的传奇生物在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次亮相，一片惊喜。
当时，联想生物在大会上公布了自主研发的针对B细胞成熟抗原(BCMA)的靶向嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法cilta-cel 100% ORR(客观缓解率)的实验数据，立即引起国际震动。
四年后的今天，细胞治疗的全球商业化正在加速，国内CAR-T公司如雨后春笋般涌现。
在2021年的ASCO年会上，除了传说中的生物，国内的细胞治疗公司如思必曼生物、根希生物、百吉基因、袁琪生物、深证普里金生物等也公布了他们的代表性研究。
但与此同时，在细胞治疗繁荣发展的背后，也存在着一些隐忧，如昂贵的治疗价格、CD19靶点的堆积等。
被寄予「消灭癌症」厚望的 CAR-T 疗法
自20世纪70年代以来，细胞治疗已经走过了50个年头。但科学家为了成功让自身免疫系统对抗癌症，已经奋斗了100多年。
随着细胞疗法的出现，其具有靶向治疗一样的“精确攻击”的优势，除了在血液肿瘤的治疗方面已经成熟，更多临床上没有遇到的难治性疾病，如实体瘤，正在被加速攻克。
细胞治疗可分为两种：免疫细胞治疗和干细胞治疗。其中，免疫细胞疗法在癌症治疗中的应用主要是通过过继性免疫细胞疗法来实现，以提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体的抗肿瘤免疫反应。目前已获批上市的CAR-T疗法是免疫细胞疗法研发的热点。
用于治疗的三大类细胞
CAR-T细胞治疗(CAR-T cell therapy)是一种利用肿瘤细胞表达的特异性靶抗原标志物(CAR)介导的自体或异体T细胞的肿瘤免疫杀伤功能，不受MHC的限制，应用广泛。
因此，免疫细胞治疗作为一种新的抗癌方法，具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性等明显优势，成为继传统疗法(手术、放化疗)和靶向疗法(小分子靶向药物和单克隆抗体药物)之后最有前景的研究方向之一。
免疫疗法与传统治疗方法相比的优缺点
当下热门赛道，但靶点扎堆严重
从R&D布局来看，诺华、基列科学、辛集、百时美施贵宝等。都是细胞治疗领域著名的全球制药巨头。
2017年8月，诺华研发的Kymriah获得FDA批准正式上市，成为全球首个获批的CAR-T疗法。具有里程碑式的意义，用于治疗25岁以下难治/复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。
同年10月，被Gilead Science以119亿美元收购的Kite Pharma (Kate)迎来了该公司首个获批的CAR-T疗法Yescarta，该疗法用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成年患者。
三年后，由Kite Pharma开发的另一种细胞疗法Tecartus也获准上市，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的成年患者。
今年，百时美施贵宝(BMS)研发的Breyanzi和Abecma分别于2021年2月和3月获批上市。它们都用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
虽然细胞治疗领域的历史进程已经走过了半个世纪，但目前世界上获准上市的CAR-T细胞疗法只有上述五种。
全球上市CAR-T产品概述(截至2021年3月28日)
国内方面，虽然尚未有CAR-T疗法获批上市，但复星凯特(复星医药与风筝制药合资)和无锡君诺(药明康德与君诺疗法合资)的两款CAR-T车型已经在申请上市阶段，即将获批。
两款国产CAR-T车型正在申请上市。
Kingsley的控股公司Legend Bio开发的BCMA靶向CAR-T疗法Cilta-cel也已向美国FDA和欧盟EMA提交了上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者。
今年5月26日，美国FDA已经受理了cilta-cel的生物制品(BLA)许可申请(“优先受理”)。如果能在11月29日前完成审核，最快今年年底前获批上市。有望成为继百时美施贵宝和蓝鸟生物联合研发的Abecma之后，全球第二个针对BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。
然而，在当前细胞治疗热的背后，也存在着靶点聚集严重、治疗领域过于集中等隐忧。
目前已经获批上市的5种CAR-T疗法和国内3家公司即将获批上市的CAR-T疗法均以CD19或BCMA为靶点，其中以CD19靶点居多。同时治疗领域主要集中在淋巴瘤等血液肿瘤。至今没有一个实体瘤被批准上市，实体瘤的市场份额占所有肿瘤的90%以上，制约了细胞治疗的市场空间。
CD19 靶点同质化严重，新靶点助力
为什么CD19成为CAR-T疗法最受欢迎的靶点，拥有最多的研发管道？
CD19靶点的优势在于能最有效地激活T细胞启动整体免疫反应，比其他靶点有更多的适应症。因此，CD19是CAR-T治疗的良好抗原。
针对CD19的典型第二代CAR-T技术
根据康安图的数据，CAR-T细胞免疫治疗的大部分靶点是CD19，主要是因为：
CAR是一种人工合成的受体，可以改变T细胞的特异性、功能和代谢。CAR由T细胞激活结构域(通常包括CD3复合物的链)和用于指导特异性的细胞外免疫球蛋白重链和轻链组成。这些最小化的结构被称为第一代CAR，其抗原识别不依赖于HLA，但由于其信号能力有限，不会引导持续的T细胞反应。嵌合共刺激受体可在人原代T细胞中促进增殖并提供抗凋亡作用，这为双信号转导CAR铺平了道路，并可在反复暴露于抗原时有效促进功能性T细胞的扩增。这些受体被称为第二代CAR，可以产生持久的“活药”，这是目前CAR-T细胞疗法的基础。
CD19被选为第一个靶点，不仅因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中的频繁表达，还因为它与其他潜在靶点(如CD20或CD22)相比具有更广泛和更高的表达水平。CD19在正常组织中的表达限于B细胞谱系，因此预测的靶向/非肿瘤毒性将限于B细胞再生障碍，并且这种副作用可以通过免疫球蛋白替代治疗来减少。
我们进一步推断，CAR可能首先导致B细胞耗竭，而不是潜在的抗体反应，尤其是其鼠成分。在2003年的一项研究中，一次输注CD19特异性CAR工程人类外周血T细胞表明，它可以根除荷瘤小鼠中现有的淋巴瘤和白血病。这一发现促进了CD19 CAR疗法的临床转化。
世界上正在研究的CAR-T药物数量(次级目标)
除了CD19，BCMA、CD22和CD20也是CAR-T药物研发的热点靶点之一。但目前研发管道相对较少，所以并不拥挤。
公开资料显示，美国BCMA-T细胞免疫治疗药物的临床试验有一半是针对CD19的，超过40%在中国，中国的临床试验数量少于CD20、CD22和GPC3，仅占5%。
这意味着未来全球CAR-T药物研发的新靶点还有很大的提升空间。同时，对HER-2、GD2、EGFR等实体瘤靶点的研究也很多。
毕竟在CD19靶点同质化严重的情况下，研发向新靶点、其他治疗领域或实体瘤的分化模式已经成为细胞治疗行业的发展趋势。
细胞治疗行业趋势：差异化
不难看出，那些差异化特色的细胞治疗公司也更受资本青睐。
比如曾经在ASCO年会上一鸣惊人的传奇生物，是中国CDMO龙头企业之一金士利的控股公司，也是中国首家CAR-T细胞疗法上市公司，于2020年6月5日在美国纳斯达克上市。
与其他公司选择拥挤的CD19靶点不同，传奇生物的CAR-T药物研发主要基于BCMA靶点。特别是2017年，公司与杰森让桑(强生)达成合作，签署了cilta-cel全球开发及商业化的合作协议，并收到了3.5亿美元的首付款。
也正是在跨国制药巨头强生公司丰富的临床试验经验的支持下，联想生物的R&D管道进展迅速。今年5月，该公司还获得了高瓴资本的5亿美元投资。
传奇生物研发管道
在最近的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，也出现了许多差异化的CAR-T R&D管道。
比如和传奇生物一样，在美国纳斯达克上市的根溪生物也在大会上公布了用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的BCMA/CD19双靶向auto-CAR-T产品数据。
2014年登陆美国资本市场的赛必曼生物，今年2月20日宣布完成私有化交易，从纳斯达克退市，由云峰基金牵头作为买方团。该交易的总估值约为4.1亿美元。
在本次大会上，赛必曼生物还有两个CAR-T疗法的研究项目入选口头报告。一种是以CD19CD20为双靶点的CAR-T细胞疗法C-CAR039，另一种是以CD20抗原为靶点的新型第二代CAR-T疗法C-CAR066。
总部位于广州的百吉基因是七喜集团的全资子公司，与七喜集团控股的科技创新板上市公司百奥泰是“兄弟关系”。
在ASCO会议上，百吉基因做了关于儿童复发性/难治性急性髓系白血病CAR-T治疗靶点CLL1的口头报告，该靶点处于临床I期(CLL1是一个具有一定药物开发潜力的靶点，在儿童AML细胞和白血病干细胞上异常表达，在正常造血干细胞上几乎不表达)。初步结果表明，抗CLL1 CAR-T具有良好的临床治疗潜力和耐受性。
近年来，CAR-T疗法在攻克实体肿瘤方面也取得了不少不错的成果。
比如2020年登陆港交所的永泰生物，有三个靶向CD19的CAR-T产品，还有一个多靶点肿瘤免疫细胞产品EAL，正在进行二期临床试验，临床适应症为术后预防肝癌复发(这也是目前国内唯一获准进入实体瘤治疗二期临床试验的免疫细胞产品，未来还计划进行胃癌、肺癌等适应症的研究)。
永泰生物研发管道
此外，袁琪生物(成立于2015年，2019年底获得祁鸣创投近1亿元Pre-A轮独家投资)联合浙江大学附属丽水中心医院和上海常征医院，在本次ASCO年会上首次公布了针对GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发性/难治性肝癌(HCC)的最新临床研究数据(摘要ID: 4095)。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性的复发/难治性患者中显示出良好的安全性和有效性。
纵观这些差异化的细胞治疗公司，要么登陆了美国和香港股市，要么获得了知名投资机构的青睐。毕竟，持续的融资是推动产品开发管道进度的利器。
结语
综上所述，虽然目前细胞治疗领域的CD19靶点很多，但是随着越来越多资本的介入，以BCMA、CD20等靶点的CAR-T治疗的研发流水线进度也在加快。尤其是细胞疗法，近年来在实体肿瘤的研发上取得了很多突破，未来前景看好。
参考资料：
1.康安路，《常见的 CAR-T 细胞免疫疗法有哪些？为什么大多数靶点都是 CD19？》
2.艾美达行业研究，宗哥2025，《资本追逐的细胞治疗赛道，哪家公司更值得投资？》