卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，也是妇科恶性肿瘤死亡的重要原因之一。都说卵巢癌难治，原因就是早期患者症状隐匿。一旦发现，大多诊断已晚，治疗难度大。
为什么治疗困难呢？还是因为卵巢的治疗发展极为缓慢。
20世纪70年代。
自20世纪70年代引入顺铂以来，部分卵巢癌患者OS改善6个月左右，进而建立了以铂类为主的化疗方案。
80年代中期
20世纪80年代中期，顺铂的类似物卡铂诞生了。由于毒性较低，效果相同，立即取代了顺铂。
90年代
20世纪90年代出现了紫杉醇和铂类药物的联合治疗，这是一个重大的进步，进一步改善了OS。
在接下来的三十年里
随后的30多年，临床一直没有重大突破，卵巢癌的治疗也停滞不前。
近年来，随着精准医学的快速发展，各种新疗法层出不穷，30年的困局终于被打破了！
然而，这些新兴疗法中的大多数都需要对人群进行准确的筛查。以最新的NCCN卵巢癌指南为例，收入推荐BRCA、HRD、NTRK、MSI、TMB等生物标志物。
BRCA基因检测，打开卵巢癌“治愈”之门
BRCA是一个非常重要的肿瘤抑制基因，主要在DNA突变过程中起修复作用。BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。BRCA基因突变的人一生患卵巢癌的风险高达11%-39%，而普通人群的风险仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷。PARP抑制剂通过合成致死效应抑制肿瘤细胞DNA的修复，促进肿瘤细胞凋亡。
根据最新的SOLO-1数据，对于新诊断的BRCA突变卵巢癌患者，使用PRAP抑制剂olapari进行2年维持治疗的益处可以持续到治疗结束。5年后，近一半的患者没有进展事件，超过一半的基线CR患者实现了5年无复发生存期。
值得一提的是，我国卵巢癌患者BRCA基因突变率可达20%以上。此外，这些患者也被纳入医保报销范围。
因此，在患者确诊时检测BRCA1/2基因大有裨益。
HRD检测，扩宽卵巢癌精准之路
如前所述，“BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，PARP抑制剂通过合成致死效应抑制肿瘤细胞DNA的修复，促进肿瘤细胞凋亡”，但除BRCA外，还有许多其他因素可导致同源重组修复功能缺陷。
事实上，同源重组(HR)途径中的许多基因与PARP抑制剂的敏感性密切相关，甚至还有许多未知因素。因此，PRAP抑制剂的筛选不应仅限于BRCA。
基于目前的研究，同源重组修复功能障碍(HRD)患者的基因组容易出现不稳定状态，称为“scar”。通过检测是否有“疤痕”，可以知道患者是否存在同源重组修复功能缺陷，进而可以筛选出合适的卵巢癌患者接受PARP抑制剂维持治疗。
需要指出的是，HRD试验筛查出的卵巢癌阳性人群约为50%，这大大拓展了PARP抑制剂的使用。
NTRK、MSI、TMB基因检测，泛癌种疗法为卵巢癌“加码”
在肿瘤治疗领域，有几种药物不受癌症类型的限制。它们的适应症仅取决于基因表型，被称为广谱抗癌药。这些药物包括用于NTRK基因融合阳性肿瘤患者的恩曲替尼和拉罗替尼，以及用于微卫星不稳定性(MSI-H)或高肿瘤突变负荷(TMB)患者的帕博利珠单抗。
基于此，最新版NCCN指南将NTRK、MSI和TMB收入列为推荐测试项目。一旦检测呈阳性，可以考虑使用相应的药物进行治疗。
然而，与BRCA和HRD不同，NTRK、MSI和TMB的阳性率较低，药物目标人群较少。卵巢癌中NTRK突变尚无大规模数据总结分析。在大规模统计中，卵巢患者MSI-H的比例仅为1~2%，TMB-H的比例不到2%。此外，在另一项研究中，64名卵巢癌患者中只有一名的TMB大于10。说NTRK、MSI、TMB是万里挑一也不为过。
在临床上，基因检测项目有很多种，各种基因，各种组合，有时大而全的检测也不一定是正确的选择。
以卵巢癌为例。如果检测到BRCA，阳性率将为20%，如果HRD进一步扩大，阳性率将为50%。但如果选择超大包装(不做HRD测试)，阳性率为20% (BRCA NTRK MSI TMB)。
让我们结合每次测试的价格和相应药物的可及性：
大包装检测价格往往在2万左右，单个BRCA检测也就三五千，HRD检测也就1万左右。
PARP抑制剂目前已经进入医保目录，NTRK抑制剂和PD-1抑制剂自费。其中NTRK抑制剂往往要花费数百万年的治疗费用，基本都是直接说服患者。
在卵巢癌中，考虑到阳性率、检测价格和药物可获得性这三个因素，BRCA和HRD是比较理想的标志物，应该检测！
参考资料：
1、NCCN指南-卵巢癌-2021V1
2、Petrucelli N，Daly MB，Pal T. BRCA1-和BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌。1998年9月4日[2016年12月15日更新]。
2020年ESMO
4、瓦菲克seleiry等，“实体肿瘤患者治疗中分子检测的现状，2019。”CA临床医生癌症杂志69.15(2019)。
5、刘，杨丽兰等.突变、同源DNA修复缺陷、肿瘤突变负荷和对免疫检测点抑制的反应在复发性卵巢癌中的作用JCO精准肿瘤学4.4(2020):665-679。