055-79000回顾促进儿科医学发展的最新立法和激励措施，提供市场趋势预测，梳理中外治疗领域布局差异，分析潜在挑战。本文从关键细分市场、以需求为导向的剂型优化、创新治疗方案等角度，进一步分析了儿科用药的市场机会。并重点解读了儿科药物的全球合作趋势和国际五大药企的儿科布局，旨在为国内企业在儿科药物研发、产品引进、出海等方面提供导航参考。
一、呼吸及消化领域市场潜力加速释放，抗生素耐药性有待攻克
055-79000说明儿童最常见的疾病是呼吸系统疾病(39.4%)和消化系统疾病(20.52%)[1]。复旦大学附属儿科医院10年门诊调查显示[2]，呼吸系统疾病儿科门诊人次从2009年的28329人次增长到2018年的101419人次，年均增长率为15.2%。其中，支气管炎最为常见，占总就诊量的27.6%，其次是肺炎(18.5%)、哮喘(10.7%)和鼻炎(9.7%)。世界卫生组织数据显示，肺炎或其他急性呼吸道感染是全球儿童死亡的主要原因，其中肺炎占5岁以下儿童死亡总数的15%。
图表1:呼吸系统疾病儿科门诊人次图片来源：石等BMC儿科(2020) 20: 115
呼吸道感染主要靠抗生素和抗病毒药物。一项研究表明，900例急性上呼吸道感染患儿抗菌药物使用率为82%。常用的抗菌药物从高到低依次为阿奇霉素、头孢他啶、头孢克洛、阿莫西林和头孢唑啉[3]。
除了呼吸系统疾病，胃肠道感染也是抗生素使用的重要领域。2020年发表的一项针对中国35167名腹泻儿童的研究显示，24.3%的腹泻儿童使用了抗生素。在全球范围内，[5]，腹泻是五岁以下儿童死亡的第二大原因。每年约有17亿儿童被感染，52.5万五岁以下儿童死于腹泻。
图表2:抗生素处方比例数据来源：J Pediatr。2020年5月；220:125-131.e5
BCC研究显示，儿科抗感染药物的全球市场预计将从2019年的237亿美元增长到2024年的292亿美元，年复合增长率为4.3%。葛兰素史克的阿莫西林Augmentin、默沙东的注射用厄他培南Invanz、辉瑞的达托霉素Cubicin等都被贴上了儿科用药的标签，占据了抗生素全球儿科市场的主要份额。
然而，抗生素的滥用使得耐药性成为一个全球性的公共卫生问题。到2050年，预计抗生素耐药性导致的死亡人数将高达1000万，超过癌症。可见，开发抗感染药物克服耐药性迫在眉睫。
图表3:2050年死亡预测
然而，市场上现有抗生素的低价优势成为新一代抗生素进入市场的重要障碍，导致大型制药公司退出抗生素药物的开发，一些成功获得药物批准的小型抗生素公司也未能存活下来，如Achaogen、Tetraphase、Paratek等。在这种环境下，美国和欧洲采取激励措施，促进药品制造商开发抗生素。2020年7月，辉瑞、礼来、拜耳、默克等。联手创建了一个10亿美元的企业，并押注于新抗生素的开发。
传统抗生素是广谱药物，新一代抗生素的研发受到肿瘤药物的启发。各大药企开始尝试精准抗生素，开启新时代。比如Summit Therapeutics研发的CDI，通过组织细胞分裂特异性杀死顽固的艰难梭菌，目前已经处于临床III期。Entasis Therapeutics正在研发ETX2514SUL，这是一种针对不动杆菌耐药性的复合药物，也已进入临床三期。
二、儿童哮喘病13和交通污染相关，武田和艾伯维积极布局肠胃道领域
除了抗生素，小儿哮喘也是小儿呼吸系统疾病药物的热门领域。2019 《行业研究 | 儿科药市场与跨境合作趋势（国际篇上）》研究表明[6]，每年确诊的儿童哮喘病例中，有13%与交通相关污染有关。中国与交通污染有关的哮喘人数最多，有760万例，其次是印度、美国、印度尼西亚和巴西。另一项研究[7]显示，1990年，我国哮喘患病率为0.13%至1.34%，城市男孩患病率更高。到2010年，我国0-14岁儿童哮喘总体患病率为2.12%，相当于516万哮喘儿童。预计到2020年，这种差异还将继续，城市四岁男童哮喘率可能高达10.27%。
图表4:全球1-18岁估计人口(A)、哮喘发病率(B)和二氧化氮平均浓度(C)
哮喘缓解疗法已经比较成熟，很多公司已经将成人用药推广到儿科使用，并尝试覆盖较低年龄段人群，进一步细分。例如，葛兰素史克的哮喘药物Nucala旨在治疗嗜酸性哮喘。治疗哮喘的药物可以通过改变不同的剂型来达到不同的给药目标和治疗效果，如气雾剂、干粉、片剂、注射剂等。很多在研哮喘药物已经进入临床三期，将陆续上市。
儿科胃肠疾病药物的开发主要集中在结肠炎、克罗恩病和食管炎。武田和艾博威积极布局，已开发出多个临床三期产品。其中TNF如Humira和Simponi，以及阻断47-MAdCAM-1相互作用的如etrolizumab、SHP647、Entyvio等。是研究最多的目标。
三、液体到新型固体剂型的明显转变，口腔崩解片和速溶膜快速发展
儿童疾病的有效治疗需要适合儿童的药物制剂。通常，儿科药物制剂具有以下关键属性：活性药物成分充分且可预测的生物利用度和疗效、所有成分(包括辅料)的毒理学安全性、准确的药物剂量、良好的可接受性和药物依从性(易于吞咽、改善口感和不怕针等)。).
儿科用药一般包括颗粒剂、片剂、口服液和混悬剂等。虽然液体制剂更便于幼儿吞服，且剂量可以精确控制，但液体制剂中含有的辅料如防腐剂、抗氧化剂等存在安全隐患(雅培的Kaletra辅料中乙醇和丙二醇对新生儿的毒性风险，2012年FDA更改了药品标签)，液体剂型的稳定性存在问题，运输和储存成本高[8]。
图表7:口服液体药物与可替代口服固体制剂药物的成本对比。
因此，近年来，从液体剂型到新的固体剂型有了显著的变化。2008年，世界卫生组织建议婴幼儿也使用固体剂型。2009年，Thomson等人发现，46%的2岁儿童和86%的5岁儿童能够成功吞下3毫米的微型片剂。另一项研究表明，6至12个月大的儿童能够吞咽2mm的微型片剂，并表现出比甜味液体配方更好的接受度。对于2岁以下的婴儿，口腔崩解片是一个潜在的发展方向，它结合了迷你片和速溶性8型的优点。从液体制剂向固体制剂过渡的一个有力案例是欧盟在心血管领域的儿科药物研究。固体制剂的比例为70%，明显高于液体制剂的比例(19%) [9]。
分散固体药物剂型，如微片剂(定义为直径和高度小于3 mm的片剂)、口腔崩解片、口腔溶解膜等。具有接触唾液即崩解的优势，为儿科药物进一步拓展市场提供了契机。目前市场上的微片有拜耳维他尔有限公司研发的奥非利龙(丙戊酸)和Enzym Lefax forte(胰酶)。本发明的口腔膜剂包括用于治疗由细胞毒性化疗引起的恶心和呕吐的Setofilm(Norgine BV)和Zuplenz(Galena Biopharma ),以及用于治疗精神分裂症的Risperidon‐Hexal SchmelzFilm(Hexal Pharma GmbH)。
新的测量和药物输送装置可以进一步促进新的口服儿科药物的市场。期望组合产品(药物-设备组合)可以容易地与ne中的新电子医疗技术连接
四、标记物检测和治疗相结合成为儿科药未来趋势
越来越多的企业开始重视标志物检测与治疗的结合，实现精准治疗。近年来，已有几种药物获准用于儿童，包括：
2018年10月，赛诺菲及其合作伙伴Regeneron联合宣布，FDA批准了抗炎药Dupixent的新适应症，用于治疗12岁及以上的青少年和成人中重度哮喘。度哌森的治疗与2型炎症(包括特定类型的哮喘)的标志物减少有关，包括FeNO、IgE、嗜酸性粒细胞趋化蛋白3等。
2019年8月，FDA加快批准Rozlytrek的第二个适应症，用于神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合治疗12岁及以上的儿童和成人患者。
2019年9月，GSK的IL-5单克隆抗体药物Nucala被批准用于治疗6-11岁儿童患者的严重嗜酸性粒细胞性哮喘。值得一提的是，纽卡拉是美国市场唯一批准用于6-11岁患者的靶向生物制剂。
五、利用合作策略快速扩充产品线，实现国际化布局
儿科R&D企业采用合作、收购和授权策略，快速获得创新产品，扩大产品线和市场潜力。比如FDA批准的第一个治疗儿童先天性肺动脉高压的药物Tracleer，是强生以300亿美元收购的Acelion的资产之一；仿制药巨头鲁邦也与MonoSol达成合作协议，利用其电影平台开发儿童药物。
1.2020年7月，长春高辛发布公告称，拟以2830万美元认购美国儿童药物研发企业Brillian公司优先股。认购完成后，长春高辛将持有公司42.14%的股份，成为第一大股东。长春高辛计划利用公司的儿童药品平台快速打开国内外市场。
2.EtonPharmaceuticals于2020年3月宣布，以500万美元和里程碑式的付款方式，收购daily旗下药物Alkindi Sprinkle在美国的营销权。alkin di spruce是治疗儿童肾上腺功能不全(AI)的首个药物。欧洲现成的临床数据可以通过505(b)(2)新配方申请到NDA快速上市，规避风险和前期投资，并将拥有7年的孤儿药。同时，AI患者需要长期使用阿尔金迪洒，会产生长期、高价值、持久的回报。Alkindi Sprinkle已于2020年9月29日达到FDA PDUFA截止日期，预计美国市场规模超过1亿美元。
3.Cerecor在2018年9月宣布以2660万美元收购IchorionTherapeutics。Cerecor是一家制药公司，旨在开发和商业化孤儿儿童的治疗方法，而Ichorion专注于先天性代谢障碍(IEMs)治疗方法的开发。Ichorion在被收购之前就有很好的基因靶向治疗管道，用来补充Cerecor神经科产品管道。目前，D-半乳糖和D-甘露糖替代疗法已进入第二临床阶段，而L-果糖替代疗法处于临床前阶段。
4.2016年6月28日，辉瑞以52亿美元完成对Anacor的收购，目标是重磅炸弹药物Crisaborole。Crisaborole是一种用于治疗成人和儿童轻中度特应性皮炎(湿疹)的非甾体类外用药物，于2016年12月14日获得批准。当辉瑞收购它时，它预测Crisaborole将为其带来20亿美元的年收入。遗憾的是，Crisaborole上市后的表现并没有达到预期。
六、大品种形成市场垄断格局， 小型企业转向利基市场寻求突围
本章将重点分析外资企业在儿科医学领域的布局。鉴于海外市场与中国市场的巨大差异(参见《2016 年儿童用药安全调查报告》)，本节旨在为国内企业进入海外市场提供参考。
从目前的销售情况来看，流感疫苗和HPV疫苗的布局已经比较成熟，葛兰素史克和默沙东分别领先市场。市场上对流感疫苗的需求量很大，每一个或每两个流感季节都需要注射，而老人和儿童都是易感人群，因此扩大到儿科势在必行。而流感病毒容易变异，需要公司有足够的资金进行产品更新，因此竞争对手较少。对于HPV疫苗，CDC建议所有11-12岁的男孩和女孩都接种疫苗，默克公司已经将其Gardasil扩大到儿科使用。
Gilead赢得了抗病毒药物市场的头把交椅。作为一家以抗病毒药物为核心竞争力的药企，吉利德布局全面，力求将成人HIV治疗经验普及到儿科，但在乙肝、丙肝领域几乎是一家独大，一方面守住护城河，继续深耕；另一方面，吉利德也通过并购进入其他领域，比如CAR-T。
同时，我们也发现很多企业专注于某一种儿科疾病，比如查尔斯(多动症)、诺和诺德(血友病)、华纳奇尔科特(治疗溃疡性结肠炎)。由于比其他竞争对手更早进入市场，疗效也得到了认可，有效阻止了其他竞争对手进入市场。
癌症领域的遗传病和罕见病，由于研发成本高，市场规模小，不被大公司看好，但却为拥有先进技术平台的小公司打开了大门。通过创新技术的单一突破，小公司可以在当今的临床研究中与大公司竞争。而大公司可以通过收购、合作等方式参与R&D进程。当新技术达到相对成熟的阶段，并通过手头的资源进一步市场化。
癌症作为儿科药物研发的重点，涵盖多种，如转移性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等，由大公司主导，脑癌、胶质瘤、神经母细胞瘤等领域由小公司主导。
从各大企业的研究布局来看，有覆盖较低年龄段的趋势。一般首次会选择12-18岁的儿童作为临床研究对象，之后逐渐扩大到12岁以下的年龄段。同时，很多药企还会针对一个适应症同时进行多种药物的临床研究，作为有效的风险规避手段，防止孤注一掷。
目前在研的疫苗主要分为呼吸道感染疫苗、脑膜炎病毒疫苗和癌症疫苗。几乎所有疫苗临床试验的目标年龄都小于一岁。除了批准的流感疫苗，呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌疫苗是呼吸道疫苗的热点。在癌症疫苗方面，Gradalis公司的Vigil利用双功能shRNA调节Furin蛋白的表达，降低癌细胞的免疫抑制功能。同时利用另一种基因使癌细胞表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激人体免疫系统，从而消灭癌细胞。
除了癌症和遗传病，皮肤病、神经精神疾病也是儿科疾病临床研究的热点领域。皮肤病的三大研发重点是特应性皮炎、斑块型银屑病和痤疮。神经系统疾病主要是各种原因引起的癫痫和偏头痛。精神病侧重于儿童多动症、双相情感障碍和精神分裂症。多动症的研发在海外如火如荼。但国内普遍缺乏对多动症的认识，需要进一步教育，发掘市场潜力。
七、国际药企儿科药布局分析
1、吉利德：以抗病毒领域为核心，通过并购合作逐步涉足其他领域
2015年至2019年，吉利完成了抗病毒药物的布局，主要是抗HIV药物和乙肝、丙肝，目前在售药物包括I型HIV的预防、抑制和治疗，包括单一用药和鸡尾酒疗法。VI用于治疗乙肝病毒，它覆盖了所有年龄段。两大丙肝病毒克星Harvoni和Sovaldi已用于儿科治疗丙肝病毒1-6型，并已完成12岁以上人群的覆盖。吉利收购凯特制药后，将其治疗领域扩展至癌症，凯特的CAR-T疗法Yescarta也已进入儿科临床阶段。与此同时，吉利德也在与葛兰素史克合作开发治疗肺动脉高压的药物乐泰瑞斯。在抗病毒药物方面，我们将继续提高艾滋病、乙肝、丙肝药物对各年龄段人群的覆盖率，同时对耐铜绿假单胞菌感染的凯斯顿进行临床试验。整体来看，Gilead的策略是在成人药物的基础上覆盖儿童。
2、默沙东：多领域全面布局，K药继续发力覆盖儿科
莫东儿科药物分布比较广泛，涉及哮喘、过敏、化疗副作用、抗病毒药物、疫苗等。人乳头瘤病毒加德西疫苗也实现了从9岁开始的年龄覆盖，有效保证了目标人群的年龄覆盖。默克的儿科临床研究项目涵盖癌症、二型糖尿病和各种细菌和病毒感染。在兼顾低年龄组肝炎病毒覆盖的同时，也将看家K药拓展到儿科领域。同时，默沙东安排了四种不同疗效和价格的药物，以满足不同消费群体的需求。
3、葛兰素史密克：专注呼吸道疾病，药物和疫苗双管齐下
目前葛兰素史克的儿科药物以呼吸系统疾病为主。儿童流感疫苗和哮喘治疗已经实现了广泛的年龄覆盖，而精神药物和抗病毒药物也在销售。临床研究仍然集中在各种疫苗和呼吸系统疾病上。疫苗的种类已经从市售的流感病毒扩大到呼吸道合胞病毒、肝炎病毒和脑膜炎球菌病毒。同时我也在做哮喘的低龄覆盖。
4、强生：抗病毒和炎症继续扩展，进军精神科和遗传病市场
强生公司主要销售治疗HIV-1的药物和炎症药物。HIV-1的治疗已经覆盖了广泛的年龄层，并且还有一种肿瘤药物Yondelis用于不同部位的多种肉瘤。临床研究分为七个板块：抗病毒、精神病、癌症、心血管、糖尿病、炎症和遗传病。抗病毒主要覆盖所有年龄段的HIV治疗，扩大呼吸道病毒。炎症药物继续扩张。与其他公司相比，精神病遗传疾病的治疗是独特的，将成为非常有利的竞争优势。
5、 艾尔建：继续拓展Botox适应症，开展了多项精神疾病研究
作为一家相对较小的企业，爱尔健(已被艾伯维收购)避开了HIV-1、疫苗、糖尿病等竞争激烈的领域，专注于抗痤疮药物和一些与皮肤病相关的药物的分销。同时也扩大了自己的肉毒杆菌治疗儿童肢体痉挛和神经内科相关的尿失禁，同时进一步加强了精神疾病的分布。
参考资料：
[1]2016年儿童用药安全调查报告
【2】石等. BMC儿科杂志(2020) 20:115
[3]临床医学研究与实践，2019年第03期，王朝霞
【4】JPediatr。2020年5月；220:125-131.e5
[5]世界卫生组织官方网站
【6】柳叶刀星球健康。2019年4月；3(4):e166-e178
全球健康杂志。2020年6月；10(1): 010801.
【8】《儿科学》第134卷第2期，2014年8月
【9】临床药理学杂志。2018年10月；58补编第10号：S26-S35