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24日，美国生物技术公司Fulcrum宣布获得葛兰素P38抑制剂losmapimod的全球开发权。该产品的部分权益将以支点股份的形式支付给葛兰素史克和葛兰素史克，葛兰素史克也将获得一定的里程和销售提成。支点将使用这种产品来治疗一种罕见的肌肉疾病，称为面肩肱肌营养不良(FSHD)。因为losmapimod做过大规模的三期临床，有足够的安全性数据，支点会直接启动FSHD的二期临床。支点还将获得葛兰素储存的losmapimod原料和制剂。
药源解析
FSHD是第三大肌肉疾病，世界上每20，000人中有一例。FSHD是一种罕见的疾病，由所谓的垃圾DNA突变引起。在染色体的端粒上有一个重复的DNA序列叫做D4Z4，可能被部分删除。如果缺失发生在D4Z4的远端，就会引起FSHD。原因是这种双重改变改变了染色体结构，导致一种叫做DUX4的基因不受控制的表达，这种基因表达一种转录因子。很多激酶都与DUX的表达有关，p38就是其中之一。发现许多已知的p38抑制剂抑制DUX4的表达，因此希望losmapimod能够通过抑制DUX4来缓解甚至逆转FSHD。
Losmapimod是p38和亚型的选择性抑制剂，据报道在小激酶组中显示至少100倍的选择性(超过100)。Losmapimod已经完成了20多项临床试验，包括几项II期和一项名为LATITUDE-TIMI60的大型III期急性冠状动脉综合征临床试验。一般来说，它耐受性良好，没有p38抑制剂常见的肝毒性。然而LATITUDE-TIMI60的失败让这款产品名誉扫地。2015年，该试验第一阶段的3503名患者使用了Losmapimod，但他们的心血管风险增加了。这种探索性疗效的部分失效，使得原计划招募22000人的二、三期试验毫无根据。Losmapimod还进行了其他炎症相关的临床试验，如COPD，但都没有显示出足够的疗效。
P38曾是制药行业最热门的激酶靶点之一，因为它与许多细胞因子如TNF、IL1和IL6的表达有关，主要用作抗炎药物。P38抑制剂确实减少了模型系统中这些细胞因子的表达。不幸的是，尽管TNF、IL-1和IL-6抗体已经上市，但是p38抑制剂至今还没有上市。TNF抗体是最大的一类自身免疫药物，而IL6抗体是控制CAR-T治疗的细胞因子风暴的功臣。诺华公司的IL-1抗体canakinumab不仅针对罕见的关节炎上市，还显示了其心血管疾病预防效果，并在一项名为CANTOS的III期临床中降低了心肌梗死、中风和心脏病的死亡率。这说明通过抑制p38通路抗炎预防心血管疾病的策略原则上是正确的，但p38本身可能并不是一个合适的节点。
根据这些教训，即使Losmapimod确实降低了DUX4的表达，是否能有足够的疗效也是值得怀疑的。FSHD是一种肌肉疾病。Losmapimod在肌肉组织中的分布和清除动力学将对安全窗口产生直接影响，因为p38是广泛表达的蛋白质。如果Losmapimod竞争成功，产品可能会很快进入市场，因为葛兰素不是唯一一个库存数公斤p38抑制剂的公司。当然，我还是希望p38抑制剂能蓦然回首，在昏暗的灯光下找到FSHD，既能减轻这些患者的痛苦，也对得起医药行业对这个靶点的深情。