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055-79000杂志最近发表了一篇关于哈佛大学科学家激活肿瘤抑制基因PTEN的文章。作者发现，PTEN是医学上最难的靶点之一，可以通过抑制一种叫做WWP1的E3连接酶来激活。原来WWP1可以在著名癌基因MYC的指导下泛素化PTEN的K27。这种泛素化虽然没有降解PTEN，但抑制了PTEN的二聚化及其在细胞膜中的融合，使其失去活性，从而失去抑制PI3K-AKT途径的能力，导致肿瘤发生。更令人难以置信的是，尽管PTEN是最难的药物靶点之一，但WWP1可以很容易地被小分子抑制。
常见于花椰菜、西兰花等十字花科蔬菜中的一种简单化合物3-吲哚苄醇(I3C)，能高强度(450 nM)结合WWP1，在细胞实验中抑制PTEN的K27泛素化，但对其他赖氨酸泛素化无影响，增加PTEN的细胞膜积累。在具有高MYC的小鼠中，每周三次给予20mpk的I3C抑制了前列腺癌的生长、PTEN泛素化和PI3K途径活性。该剂量(387 nM)的血药浓度相当于Kd，表明它可能不是通过脱靶活性而生效的。
药源解析
PTEN很难成为药物，不仅因为它是磷酸酶，还因为它是肿瘤抑制基因，所以需要被激活。这对于小分子药物来说是非常困难的，而这通常是基因治疗可以做到的。有些受体因为进化压力很容易被激活，尤其是检测威胁信号的受体，但小分子激活剂的活性很难。与新陈代谢有关的AMPK激活剂是一个热门项目。
PTEN在许多常见肿瘤如前列腺癌、乳腺癌和肝癌中部分失活，但如果完全失活，肿瘤就不能生长。因此，大多数肿瘤具有PTEN，这使得这种间接激活策略更加可行。WWP1在许多肿瘤中也过表达。虽然维持PI3K-AKT的功能很重要，但WWP1敲除小鼠除了体型较小外，没有严重的功能障碍。PTEN过表达动物也没有严重的生理缺陷，除了抵抗肿瘤生长外，似乎还能延长小鼠的寿命，所以抑制WWP1耐受应该是好的。
虽然现在PROTAC技术很热，但可用的E3连接酶主要局限于cereblon、VHL等。为600多种其他E3连接酶寻找小分子配体是药物化学中的一项主要任务，但为这些新蛋白质寻找高强度配体并不容易，因为它们与已知的药物空间匹配不佳。I3C是一种非常简单的化合物，如此小的化合物活性却如此之高，这表明WWP1 E3具有良好的药用性能。
在这项工作中，命名为NEDD4-1的E3连接酶的晶体结构与WWP1相似，也作用于PTEN，被用作预测I3C与WWP1结合模式的模型。虽然这个模拟很有帮助，但是不如WWP1的晶体结构可靠。如果能得到WWP1与I3C复合物的晶体结构，就能很快找到活性更高的抑制剂。即使没有这些信息，找到具有更高活性的化合物也不会太困难，因为吲哚容易衍生。
WWP1本身也可以视为致癌基因，但PTEN是众所周知的老牌抑癌基因，功能界更了解。间接调控难造药基因并不是新概念。前天提到的KRAS活性也可以通过抑制法呢基转移酶来间接抑制。WDB和塞迪拉等生物技术公司开发了间接调控难以制成药物的靶标的技术平台，而PROTAC技术的主要方向之一就是降解这些非药物靶标。
最早发现天然产物化学诱导结合(CIP)的化学生物学家Schreiber最近提出，控制蛋白质稳定性可以成为一个全新的调节蛋白质活性的技术平台，并列举了这个平台现有的和必要的技术支持。虽然这些技术主要是抑制目标蛋白的活性，但是由于生物通路的正负调控比较复杂，抑制一个节点通常会导致下游一些蛋白的上调和下调，关键是要找到一个合适的节点。
至于为什么最重要的肿瘤抑制基因的激活剂存在于人们经常食用的蔬菜中，这是一个有趣的问题，一个浪漫的解释可以是和谐的关系
关于西兰花防癌的传言一直有，但没有科学依据。这项工作为这种说法增加了一些可靠性，但还远未证实。食物确实可以改变癌症患者的预后。今年，ASCO的一项前瞻性研究表明，低脂肪饮食使乳腺癌患者的死亡率降低了21%，但仍需要大量研究来弄清楚哪种成分通过什么机制发挥作用。