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近年来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)在多种肿瘤中显示出良好的疗效，在肿瘤治疗领域中发挥着越来越重要的作用。尽管许多患者在免疫治疗中获得了长期生存益处，但一些患者在免疫治疗后经历了快速的肿瘤进展，这被称为过度进展性疾病(HPD)。HPD影响患者的预后。值得一提的是，超进展并不是免疫治疗的特有现象。化疗和靶向治疗在HPD也有报道。今天笔者阐述免疫亢进的机制、影响因素、治疗原则，和大家一起学习。
什么是HPD？
免疫治疗后，病变体积不减反增，病变进展比治疗前更快。与治疗前基线CT扫描相比，治疗后首次评估时肿瘤生长率变化超过50%，预后差。这种现象被医学界称为超进度。简单来说，免疫治疗超进展的定义需要满足以下三个条件：在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；肿瘤负荷较基线期增加50%以上；免疫治疗后，肿瘤生长率(TGR)增加2倍以上。
免疫超进展的发生率
HPD的发生率在不同肿瘤类型和不同报道中差异较大，一般报道发生率为4%-29%，但可能与入组人群和肿瘤类型有关。HPD的发病率在黑色素瘤中为9%，在非小细胞肺癌中为8%-21%，在胃癌中为11%，在头颈部鳞状细胞癌中为29%。
免疫药物引起超进展的机制
目前，免疫药物导致肿瘤超进展的原因尚不完全清楚。有几种推测性的解释：
(1)PD1/PDL1可能只是肿瘤免疫过程中的一个主要分子机制，但编码免疫调节因子的基因的突变或多态性可能在体内创建复杂多样的免疫通路，促进超进程的发生；
(2)PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤增殖。事实上，免疫系统在体内起着双重作用，它可能通过诱导DNA损伤和自由基产生而导致癌症的发展。
如何筛选免疫治疗超进展人群？
1. 年龄
Champiat等[1]研究表明，高表达患者的中位年龄高于无高表达患者(65岁vs 55岁，P <0.007)，这可能与老年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬细胞和细胞内抗原杀伤能力减弱有关，但具体机制不明。
2. 远处转移灶数目
2018年，Roberto Ferrara[5]的研究小组在JAMA Oncology上发表了一项回顾性研究，该研究表明，基线时有多发性转移的NSCLC患者更有可能出现超进展。与非晚期患者相比，PD1/PD-L1治疗前有两个以上转移灶的患者比例显著更高(分别为62.5%比42.6%)。
3. 巨噬细胞
Lo Russo等[6]回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现超进展患者与非超进展患者肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)无差异，而超进展患者浸润的巨噬细胞聚集在肿瘤细胞周围。免疫荧光染色发现，在超进展患者中观察到具有免疫表型的巨噬细胞，其CD163、CD33和PD-L1均为阳性。与非HPD患者相比，差异有统计学意义(P <0.0001)。
4. MDM2/4扩增
2017年Kato等[7]报道了临床癌症研究中基因组变异与超进展关系的研究。发现155例肿瘤患者中，6例MDM2/MDM4扩增患者在抗PD-1/PD-L1单药治疗后TTF(治疗失败时间)<2个月；其中4例符合超进展定义，肿瘤体积增大55% ~ 258%，进展率分别为基线的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍。MDM2/4患者超进展发生率远高于无MDM2/4的MDM2/4患者。另外5例DNMT3A突变患者中，4例TTF <2个月。MDM2/4基因和DNMT3A基因的突变与免疫超进程密切相关。但是这些与超进展相关的指标还处于病例阶段，仍然需要大量的临床数据来支撑。
5. 遇到超进展该如何处理？超进展的应对原则
(1)首要的：告知患者。接受免疫治疗的患者有权知道超进展可能是免疫治疗的‘不良反应’之一及其可能产生的不良反应；
(2)临床免疫治疗前，需要进行基因检测，评估超进展风险。在免疫治疗期间，尤其是免疫治疗开始前6-8周，需要密切关注患者的病情(> 65岁者需特别关注)，积极辅以动态监测和疗效评估。临床上应结合患者的身体感觉，症状是否加重，必要时进行穿刺，了解肿瘤组织是否有免疫细胞浸润或真正的进展。
(3)一旦确定超进展，必须先停止免疫治疗，积极治疗糖皮质激素。同时应给予其他对症辅助治疗，维持患者的基本生命体征。严重者可使用免疫抑制剂。当情况稳定后，可以考虑其他抗肿瘤方案。
免疫疗法的进展并不少见，但其具体机制仍不清楚。免疫治疗超级进展的发现，并不会让人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践，而是让我们更加关注免疫治疗的细节，从而为更多患者的精准治疗提供指导。
参考资料：
1.在接受抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者中，过度进展性疾病是一种新的进展模式。Clin。癌症研究，2017，23，1920-1928。
2.过度进展性疾病：认识一种新模式以改善患者管理。Nat Rev Clin Oncol，2018，15(12):748-762。
3.Kamada T，Togashi Y，Tay C，等. PD-1阻断扩增的PD-1调节性T细胞促进过度表达，2019，116(20):9999-10008 .
4.复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者抗PD-1/PD-L1治疗期间的过度表达。安。Oncol，2017，28，1605-1611。
5.用PD1/PD-L1抑制剂或单药化疗治疗的晚期非小细胞肺癌患者的过度进展性疾病贾马Oncol。2018,4(11):1543-1552.
6.等. PD-1/PD-L1阻断后巨噬细胞上抗体-Fc/FcR相互作用作为非小细胞肺癌过度进展性疾病的一种机制[J].临床癌症研究，2019，25(3): 989-999。
7.Kato S，Goodman A，Walavalkar V，等，《免疫治疗后的高血压：与生长速度加快相关的基因组改变分析》。临床癌症，23(15):4242-4250。