昔日，Kymera公司进行了首届研发驲（RD Day）举止。该公司是正在靶向卵白降解疗法开辟范畴的当先生物技巧公司之一，现阶段曾经有3款卵白降解剂取得FDA同意进入临床开发阶段。卵白降解疗法是现阶段新药研发的热点范畴之一，正在研发日上，Kymera岂但先容了曾经跟行将进入临床开发阶段的翻新疗法，借先容了该公司正在开辟靶向p53旌旗灯号通路的卵白降解疗法开辟和组织特异性卵白降解剂方面的最新进展。昔日，药明康德内容团队将与读者分享Kymera公司研发日上的精彩内容。
靶向卵白降解经由过程将靶点卵白与E3泛素连接酶联合正在一路，增进靶点卵白被蛋白酶体降解。这一基于2004年诺奖发明的技巧无望大幅度扩展可以靶向的卵白靶标。
有潜力医治多种自身免疫性疾病的IRAK4卵白降解剂
该公司的IRAK4靶向卵白降解剂曾经进入1期临床试验阶段。IRAK4是Toll样受体（TLRs）跟IL-1受体介导的炎症产生中的关键性卵白。这些旌旗灯号通路的异常是多种炎症性疾病的潜伏机制，包罗类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。
此前颁布的单次剂量递增（SAD）临床试验中期结果显示，正在安康志愿者中，单剂KT-474剂量依赖性降低IRAK4程度，正在检测的最高3个剂量可能将外周血单核细胞中的IRAK4程度降低跨越95%。
▲单剂KT-474可降低IRAK4程度跨越95%（图片起源：Kymera官网）
正在研发日上，该公司颁布了KT-474的屡次剂量递增（MAD）的临床试验数据。实验结果显示，逐日一次用药，可能简直完整降解外周血单核细胞中的IRAK4。
▲逐日一次用药，KT-474可以保持IRAK4的长期跟简直完整降解（图片起源：Kymera官网）
KT-474岂但可能显著降低血浆中的IRAK4程度，借可以将皮肤中的IRAK4程度降低到濒临没法检测到的程度，为医治与皮肤相关的炎症性疾病奠基了根底。
▲KT-474显著降低皮肤中的IRAK4程度（图片起源：Kymera官网）
该公司估计将正在来岁第一季度，正在特应性皮炎跟化脓性汗腺炎患者中启动临床试验，估计正在来岁年中取得开端数据。
同时降解多个靶点的卵白降解抗癌疗法
正在研发日上，该公司借先容了一款称为IRAKIMiD的翻新卵白降解疗法。医治多发性骨髓瘤的免疫调节药物（IMiD）的一个紧张作用机制是经由过程与E3连接酶CRBN联合，转变它辨认的底物特点，促使它降解Ikaros跟Aiolos等与肿瘤细胞增生相关的卵白。而IRAKIMiD将IMiD化合物跟与IRAK4联合的份子毗邻正在一路，发生的候选药物岂但可能增进IRAK4的降解，同时借可以增进Ikaros跟Aiolos的降解。这类疗法可以克制照顾MYD88基因突变的弥漫性年夜B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中的冗余促生计旌旗灯号通路，到达更好的抗癌后果。
正在植物试验中，名为KT-413的IRAKIMiD作为单药，显示出显著的抗癌活性，包罗让有些植物体内的照顾MYD88渐变的肿瘤完整消失。并且，它与布鲁顿激酶抑制剂、BCL-2抑制剂和Rituxan联用，均显示出优越的抗癌活性。
Kymera公司筹划将正在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中展开1期临床试验，磨练它的安全性跟开端疗效。该公司指出，KT-413有潜力成为针对照顾MYD88渐变的DLBCL患者的首个精准疗法。
靶向STAT3的卵白降解剂
STAT3是一种转录因子，可以被分歧的细胞因子跟生长因子受体激活，也能够因为致癌融会卵白跟STAT3本身的渐变而被激活。它正在增进肿瘤发展跟转移方面存在多方面的作用。适度活化的STAT3长期以来被认为是一个“不成成药”靶点，而靶向卵白降解为办理这一靶点的“不成成药”性供给了一个新策略。
▲STAT3正在肿瘤生计跟发展方面存在多种作用（图片起源：Kymera公司官网）
Kymera公司靶向STAT3的卵白降解剂KT-333曾经正在多种临床前肿瘤模子中，招致肿瘤完整而且长期的消弱。
▲靶向STAT3的卵白降解剂KT-333正在临床前肿瘤模子中招致肿瘤完整跟长期消弱（图片起源：Kymera公司官网）
并且该公司的临床前研讨显现，STAT3靶向降解剂可能转变肿瘤微情况特点，让肿瘤反抗PD-1抗体更加敏感。
KT-333曾经取得FDA同意展开临床试验，估计正在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中停止的1期临床试验将正在来岁开展。
除正在癌症中起到紧张作用中，STAT3的激活借正在多种慢性炎症性疾病跟纤维化疾病中起到紧张作用。
Kymera公司的STAT3卵白降解剂正在系统性硬化症、关节炎跟中枢神经体系炎症的动物模型中显著减缓了疾病症状，显现出它们正在医治炎症性疾病方面的潜力。
规复p53功用的卵白降解剂
TP53是有名的抑癌基因，正在良多癌症中，TP53基因的渐变招致p53功用缺失或许失常，诱发癌症的发生。不外Kymera公司指出，濒临50%的肿瘤中p53卵白并不产生变异，而名为MDM2的E3泛素连接酶的适度抒发跟扩增会加强p53卵白的降解，招致它们的失活。是以，靶向降解MDM2，能够规复p53的活性，成为医治多种癌症的新手腕。
该公司开辟的靶向MDM2的卵白降解剂KT-253正在临床前试验中，曾经显示出优于MDM2小份子抑制剂的活性，可能不变p53的程度，而且招致癌细胞的殒命。平常MDM2小份子抑制剂的利用会招致细胞经由过程反应通路，天生更多的MDM2卵白，招致小份子抑制剂生效。而KT-253因为靶向降解MDM2卵白，可以克制这一反应通路的影响。
正在动物模型中，单剂KT-253医治可以招致长期的肿瘤消弱。
该公司筹划正在2022年递交IND请求，这一卵白降解剂存在医治多种血液癌症跟实体瘤的潜力。
经由过程发明翻新E3连接酶解锁新一代卵白靶标
Kymera公司借正在经由过程其独占的靶向卵白降解技巧平台发明翻新E3连接酶，从而为卵白降解剂供给更多对象。该公司指出，限定卵白降解剂使用的一个因素是靶点卵白岂但正在疾病组织中抒发，借正在安康组织中抒发。靶向卵白降解剂虽然可能特异性降解靶标卵白，可是也会正在安康组织中发生反作用。而正在特定组织中抒发的E3连接酶可能将靶标卵白的降解局限正在特定组织中，从而降低潜伏反作用，而且解锁一系列新的靶标。
Kymera曾经发明了一款简直只正在一种细胞类型中抒发的E3连接酶。
该公司借发明了正在癌细胞中普遍抒发，可是正在一种血细胞中简直没有抒发的E3连接酶。依据这类连接酶开辟的降解剂可能正在癌细胞中降解靶点卵白的同时，没有影响血细胞中的靶点卵白抒发，从而改良了药物的医治指数。
该公司借将经由过程与内部研发机构协作，感性计划份子胶疗法，靶向汗青上“没法成药”的靶点。
▽存眷【药明康德】微信"大众号
