文 | 东南、王不留行
从“无人问津”到“宾至如归”，历经20年的开展，mRNA技巧渐渐揭开奥秘的面纱，mRNA药物成为生物制药范畴的新晋骄子，也成为了各大制药公司踊跃结构的紧张赛道。
本文将对国内外mRNA药物公司、生意业务跟技巧及专利环境停止盘货。
国际mRNA药物公司
（1）CureVac
CureVac AG建立于2000年，是第一家胜利将mRNA使用到医疗范畴的公司。CureVac采取的多功能RNA技巧包罗RNActive、RNAntigen、RNArt、RNAdjuvant跟RNAntibody。
CureVac是“mRNA三巨子”（“mRNA三巨子”指Moderna，BioNTech跟CureVac）中建立最早但仍未上市的公司，据2020年6月的外媒动静，CureVac筹划赴美IPO；7月21驲，CureVac公布实现6.4亿美元的融资。此前，CureVac已与BI、礼来、赛诺菲等公司告竣协作。
2011年，CureVac与赛诺菲巴斯德树立普遍协作关联，2014年，单方决意正在mRNA疫苗范畴进一步强化合作伙伴关联，赛诺菲将开辟一种基于CureVac的RNActive技巧的疫苗。
2013年，CureVac与强生旗下的杨森制药告竣协作关联，共同开发mRNA流感疫苗。
2014年，CureVac与勃林格殷格翰（BI）告竣协作，BI将对CureVac的医治性mRNA肺癌疫苗开展临床试验。
2017年10月，CureVac与礼来告竣策略协作，重点开辟跟商业化CureVac的5种肿瘤疫苗产物；同年11月，CureVac与CRISPR合作开发Cas9 mRNA用于体内基因编纂。
2018年，CureVac与Arcturus树立战略伙伴关联，配合发明、开辟跟商业化新型mRNA疗法。
2019年，CureVac与Genmab告竣研讨协作跟答应和谈，该协作将CureVac的mRNA技巧跟专有技巧与Genmab专有的抗体技巧跟专业知识相结合，专注于mRNA抗体产物研发。
2020年7月，CureVac与GSK告竣8.5亿欧元mRNA技巧策略协作，单方将协作展开流行症mRNA疫苗跟单克隆抗体研讨。
另外，CureVac曾经由过程与Acuitas协作取得Acuitas的LNP 技巧。
CureVac含共10条mRNA的研发管线，主导名目是应用RNActive技巧免疫治疗前列腺癌跟非小细胞肺癌，流行症mRNA防备疫苗也正在鼎力研发。此中黑色素瘤等适应症的肿瘤疫苗 CV8102、非小细胞肺癌适应症的肿瘤疫苗CV9202、狂犬病预防性疫苗CV7202及mRNA新冠疫苗均已进入临床Ⅰ期。
图1 CureVac产物管线，来自：CureVac官方网站，
（2）BioNTech
BioNTech AG建立于2008年，致力于开辟更正确、更个性化的免疫疗法。基于其独占的mRNA翻新技巧，BioNTech构建肿瘤免疫，预防性疫苗跟卵白替换三个技巧平台，借致力于CAR-T跟TCR-T与mRNA的联合使用、基于蛋白质医治平台所开辟的单特异性抗体跟纳米技术和新型检查点免疫调节剂、小份子药物跟随同诊断相关产物等。
作为“mRNA三巨子”之一，BioNTech的开展较为快捷，于2019年正在纳斯达克上市，与良多生物制药巨子跟生物技巧公司告竣策略协作关联，包罗辉瑞、赛诺菲、礼来、基因泰克等。
2015年5月11驲，BioNTech与礼来告竣协作和谈，共同开发新型TCR等肿瘤免疫疗法，和谈总金额高达3亿6千余万美金；5月19驲，BioNTech公布将与丹麦的Genmab公司配合研讨与开辟癌症免疫疗法，协作资金高达1500万美元；同年11月，BioNTech与赛诺菲签下和谈，基于BioNTech公司mRNA研发平台发明跟开辟数项mRNA肿瘤免疫疗法，最高代价15亿美金；2019年，BioNTech公布将延伸与赛诺菲对于2015年11月的研讨协作，赛诺菲对BioNTech投资8000万欧元，共同开发基于mRNA技巧医治实体瘤的肿瘤免疫候选药物，并将之推向临床终极实现商业化。
2016年，BioNTech与拜耳告竣协作，开辟针对植物安康的新一代mRNA疫苗跟药物；同年9月，BioNTech与罗氏旗下的Genentech告竣协作，共同开发特异性新表位的个体化mRNA肿瘤疫苗。
2018年7月，BioNTech与Genevant公布将合作开发5种mRNA医治计划，用于医治医疗需要很下的习见病，且告竣了一系列独家答应，将Genevant的递送技巧使用于BioNTech的5个肿瘤学名目；同年10月，BioNTech与辉瑞告竣了策略协作，开辟基于mRNA的流感疫苗。
2020年，BioNTech与辉瑞、复星医药告竣协作，共同开发mRNA新冠疫苗，现阶段，该疫苗离别正在德国、美国处于 I 期临床试验中，复星医药获BioNTech受权的新冠mRNA疫苗正在海内获批临床。
BioNTech的临床管线以肿瘤产物为重心，此中与Genentech联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗iNeST（BNT122）希望最快，黑色素瘤适应症进入Ⅱ期临床阶段，多发性骨髓瘤适应症进入I期临床阶段。
现BioNTech共展开1项临床Ⅱ期研讨、11项临床I期研讨。
图2 BioNTech产物管线，来自：BioNTech官方网站，
（3）Moderna
Moderna Therapeutics建立于2010年，致力于研发mRNA疗法，是“mRNA三巨子”中建立最晚的一个，但正在估值上却远超此外两家公司。Moderna于2018年纳斯达克上市，缔造了有史以来最大生物技巧IPO的纪录，估值约76亿美元。
Moderna的协作工具大多是药企巨子，2013年，Moderna与阿斯利康告竣协作关联，阿斯利康将取得Moderna正在肿瘤跟心血管上结构靶标的优先选择权。
2015年，Moderna与默沙东便流行症mRNA疫苗告竣协作关联，默沙东将取得Moderna的5种候选产物的商业化权利；2016年，Moderna与默沙东再次告竣协作，基于mRNA的个性化疫苗技巧为癌症供给新思路；2018年，Moderna与默沙东共同开发针对KRAS的mRNA疫苗mRNA-5671。
2016年，Moderna与Vertex签定总额超3亿美元的研发受权和谈，Moderna将用个体化mRNA疗法医治囊性纤维化。
Moderna有23条mRNA药物产物管线，包罗 9个预防性疫苗、4个体系排泄细胞概况疗法、2个癌症疫苗、3个瘤内打针产物、1个部分再生疗法及4个体系细胞内疗法。现阶段共有15个名目进入临床开发阶段，此中属mRNA-1647、mRNA-4157跟AZD8601希望最快，离别针对巨细胞病毒（CMV）熏染、肿瘤跟心衰及心脏病发生发火，均已进入II期临床阶段。
图3 Moderna产物管线，来自：Moderna官方网站，
（4）eTheRNA
eTheRNA Immunotherapies建立于2013年，是一家比利时的生物技巧公司，由布鲁塞尔自由大学有名免疫学家Kris Thielemans传授联同其他合作伙伴创建，依靠其专有的mRNA TriMix平台开辟免疫疗法以医治癌症跟流行症。eTheRNA的TriMix技巧包罗三个mRNA片断，离别抒发caTLR4、CD40L跟CD70。现阶段其针对黑色素瘤的产物管线曾经停止到Ⅱ期临床阶段，针对乳腺癌的产物也曾经进入Ⅰ期临床。
eTheRNA于2016年取得2400万欧元的A轮融资，于2020年取得3400万欧元B轮融资。
2020年6月，eTheRNA与弘远集团树立策略协作关联，弘远集团将正在投资和谈商定的相关前提知足后对eTheRNA停止900万欧元的股权投资，待股权投资悉数实现后，弘远集团将取得eTheRNA约13%的B类优先股及一个董事席位。
（5）Translate Bio
Translate Bio建立于2011年，是一家致力于将mRNA转化为医治性药物的mRNA医治公司。Translate Bio总部位于美国马萨诸塞州，于2016年11月以RaNA Therapeutics的名义注册建立，2017年6月改名为Translate Bio，其应用专有的MRTTM平台（最初由Shire开辟，2016年被Translate Bio收买）开辟mRNA疗法的候选产物。
2018年，Translate Bio正在纳斯达克上市，同年，Translate Bio与赛诺菲树立协作关联，将应用突破性的mRNA平台技巧，开辟针对多款传染性疾病的mRNA疫苗；2020年3月，单方便2018年告竣的和谈继承合作开发用于新冠病毒肺炎mRNA疫苗。
但从管线上看，Translate Bio次要产物结构仍以医治型产物为主，此中医治囊性纤维化的产物MRT5005希望最快，现阶段曾经进入了临床阶段。
图4 Translate Bio产物管线，来自：Translate Bio官方网站，
（6）Ethris
Ethris建立于2009年，是一家专注于呼吸系统疾病的mRNA医治开辟企业。Ethris应用其初创的SNIMRNA技巧平台，间接将mRNA导入病灶部位。现阶段，Ethris一切管线产物均处于临床前阶段，此中ETH42希望最快，用于医治原发性纤毛没有动综合征（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）。
2017年，Ethris与阿斯利康告竣告竣为期5年的mRNA研讨协作，阿斯利康旗下的MedImmune及Innovative Medicines（IMED）单位将取得SNIMRNA技巧专用权，开辟呼吸系统药物产物，用于医治哮喘、慢阻肺跟特发性肺纤维化。
图5 Ethris产物管线，来自：Ethris官方网站，
（7）Argos
Argos Therapeutics建立于1997年，由诺贝尔奖得主Ralph Steinman创建，其核心技术平台Arcelis是一种正确的免疫治疗技巧，可能应用从患者肿瘤中离散的mRNA去对患者的抗原呈递细胞停止基因编纂，使抗原呈递细胞发生肿瘤特异性的抗体，以激活人体对肿瘤的免疫反应，合用于多种癌症跟传染性疾病的医治。
Argos 早正在2012年便筹划正在纳斯达克上市，但因为市场行情等缘故原由3月即公布退出IPO，直至2014年，Argos于纳斯达克上市。
2015年4月，Argos与莱美（香港）有限公司签定答应经营权和谈，莱美制药将取得正在中国大陆、香港、台湾跟澳门地区出产、开辟跟商业化运作AGS-003的权力。但天有不测风云，2017年，莱美药业发布公告，称其持有的Argos股分群体资产减值而招致公司业绩渐入佳境，引出Argos重磅正在研产物AGS-003后果并没有悲观，继而Argos股价呈现狂跌。
2018年4月，Argos正在纳斯达克的场外交易所OTCQB上市，但股价环境仍没有悲观；8月，Argos关停另一艾滋病免疫治疗候选药物AGS-004的Ⅱ期临床实验；11月时Argos提交停业请求。
现阶段，据Argos官网显现，其用于医治转移性肾细胞癌（mRCC）候选药物AGS-003仍处于3期临床试验阶段。Argos曾依照临床试验筹划估计该产物将于2016年中期实现临床三期研讨、2017年中期取得FDA同意。
图6 Argos产物管线，来自：Argos官方网站，
（8）Tiba Biotech
Tiba Biotech建立于2017年，是一家新兴mRNA疫苗企业，依靠于麻省理工学院Koch研究所、Whitehead研究所跟波士顿儿童医院为期5年多的试验研讨筹划而建。Tiba Biotech致力于应用复制子RNA技巧平台，为人类跟植物安康开辟更平安、可承担的疫苗跟相关诊断设备。
其正在研发的产物曾经正在一系列的动物模型中证明了对埃博拉病毒、H1N1病毒及其他致命性熏染的护卫。现阶段，Tiba Biotech初期生产线集合正在疫苗上。
图7 Tiba疫苗，来自：Tiba Biotech官方网站，
（9）Arcturus
Arcturus Therapeutics建立于2013年，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，是一家RNA制药公司，致力于开辟核酸药物去医治已被知足需要的疾病。Arcturus应用其专有的LUNAR递送体系跟mRNA计划跟生产能力可开辟多种mRNA药物，包罗siRNA、miRNA、ASO、复制子RNA、mRNA、DNA、基因编纂疗法。
Arcturus的内部开辟合作伙伴包罗Janssen、Ultragenyx、Takeda、CureVac跟Synthetic Genomics。
2015年，Arcturus与Ultragenyx告竣mRNA医治习见病的和谈，该和谈波及总金额高达15.7亿美元。
2016年，Arcturus公布与武田制药（Takeda）协作，开辟基于RNA医治非酒精性脂肪肝（NASH）跟其他胃肠道（GI）相关疾病的疗法。
2017年，Arcturus与强生旗下的杨森（Janssen）公司签定研讨协作跟寰球答应和谈，共同开发医治乙肝的新药，并与Synthetic Genomics造成策略同盟，共同开发新一代疫苗疗法。
2018年，Arcturus与CureVac树立战略伙伴关联，配合发明、开辟跟商业化新型mRNA疗法。
2020年4月，Arcturus的LUNAR-OTC跟LUNAR-COVI19获批临床，其余产物仍处于临床前阶段。
LUNAR-OTC是一种低剂量，全身给药的mRNA药物，它应用Arcturus创新性的信使RNA构建体跟专有的LUNAR递送体系将OTC信使RNA递送至肝细胞。
图8 Arcturus疫苗，来自：Arcturus官方网站，
（10）In-Cell-Art
In-Cell-Art建立于2005年，是一家生物制药公司，专门从事临床前跟药物开辟的解决方案（基于DNA/RNA疫苗或疗法），营业更方向于合同研发企业。In-Cell-Art利用其专利核心技术生物分解传送送体系Nanoaxi资助药物正在人体中递送至特定部位。
In-Cell-Art开辟的疫苗跟医治方式曾经经由过程流行症模子（HIV、流感、登革热、尘螨、脓肿分枝杆菌）、癌症医治模子（黑素瘤、肝癌、乳腺癌跟宫颈癌）跟医治模子（肌营养不良、肾衰竭血虚）证明。其产物管线上有16个处于分歧开发阶段的Nanotaxi/DNA/RNA疫苗名目，此中14个正在停止的纳米轴/DNA疫苗（包罗4个医治性疫苗跟10个预防性疫苗），2个感染性疾病范畴的Nanotaxi/RNA疫苗。
In-Cell-Art介入CureVac与赛诺菲的协作，美国国防部高等研讨计划局（DARPA）曾选定该研讨筹划并投入3310万美元资金。
（11）Acuitas
Acuitas Therapeuticsc建立于2009年，是一家生物技巧公司，致力于鞭策核酸疗法进入临床开辟跟商业化，愿景是供给可能完整实现核酸药物的递送技巧，从而办理已知足的临床需要。
Acuitas的关键技术在于开辟基于脂质纳米粒（LNP）的核酸医治药物运送体系，可使用于开辟疫苗、单克隆抗体、遗传病药物及基因编纂疗法等，将药物递送至身体须要的部位。
正在核酸药物范畴，最大的应战就是递送体系，LNP技巧是现阶段核酸范畴使用较为普遍的递送技巧类型。Moderna跟CureVac均曾与Acuitas协作，取得其LNP技巧的受权，但该协作也曾惹起专利胶葛。Acuitas的该项LNP技巧受权从Arbutus取得，正在Arbutus发明Acuitas将该项技巧受权于Moderna后，筹划停止此前对Acuitas的受权和谈，终极成果是Moderna没法利用该项LNP技术开发其他产物。而CureVac也与Arbutus展开协作，取得Arbutus的LUNAR递送技巧平台受权。
（12）RNAimmune
专注于RNAi药物研发的生物制药公司圣诺药业（Sirnaomics，Inc.）于2020年6月11驲公布，建立自力生物制药公司RNAimmune，Inc. 。RNAimmune将基于其独家受权的多肽脂质纳米颗粒（PLNP）运送技巧、Sirnaomics规模化的GMP技巧和专有的用于表位猜测跟验证的人工智能算法（ALEPVA），停止mRNA疗法与疫苗研发。
RNAimmune是mRNA医治跟疫苗范畴的生物制药公司，应用mRNA作为数据载体，唆使人体发生可能抵御多种疾病的自身蛋白质。RNAimmune基于mRNA的COVID-19疫苗的候选产物已取得世界卫生组织（WHO）的承认，现阶段正在与美国国立变态反应与流行症研究所（NIAID）配合协作，以评价抗COVID-19正在动物模型中的活性。RNAimmune认为其技巧可合用于多种疾病，如针对SARS-CoV-2跟流感的预防性跟医治性疫苗、新抗原疫苗跟抗体的癌症医治、及习见病医治等。
中国mRNA药物公司
回顾海内，自2016年中国第一家mRNA制药公司斯微生物创建以来（注：美诺恒康虽建立于2013年，但该公司最初创建时主营中包效劳，于2018年起头转战研发mRNA肿瘤疫苗），中国制药紧随国际趋向，这一细分范畴的希望如火如荼，长三角跟珠三角又一次成为新技巧公司的聚集地。
（1）斯微生物
斯微（上海）生物科技有限公司（简称“斯微生物”）建立于2016年5月，是海内较早展开mRNA药物研发出产的平台型企业，由美国的海归博士团队正在上海张江药谷所创立，致力于打造中国当先的mRNA药物平台跟产物管线。
自2016年建立以来，斯微曾经实现了天使轮跟A轮总计上亿元的融资。2020年2月，斯微生物更是获西藏药业高达3.51亿人民币的策略投资。
斯微生物基于其存在劣势的mRNA分解平台跟LPP纳米递送平台，展开了多个管线的开辟，产物波及mRNA个体化癌症疫苗、mRNA流行症疫苗、卵白缺陷类疾病mRNA药物跟遗传病mRNA药物等，医治范畴包罗肿瘤免疫、流行症防备、mRNA引诱干细胞等。
图9 斯微生物产物管线，来自：斯微生物官方网站，
（2）蓝鹊生物
上海蓝鹊生物医药有限公司（简称“蓝鹊生物”）建立于2019年4月，专注于mRNA药物初期翻新研讨，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学、瑞典卡洛林斯卡医学院，蓝鹊生物正在上海江湾、美国休斯顿均设有实验室。
蓝鹊生物的RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开辟平台，该平台应用公司自身出产的mRNA焦点质料停止挑选跟优化，保障mRNA药物开辟每生产链皆只需极低的本钱。RNApeutics平台使蓝鹊生物有才能扩展自身出产范围，并确保出产的mRNA质量到达临床前跟临床研讨的GMP级别。
图10 蓝鹊生物产物管线，来自：蓝鹊生物官方网站，
正在新冠病毒肺炎疫情防控的关键时期，蓝鹊生物与复旦大学生命科学学院跟从属中山病院林金钟团队结合上海交通大学徐颖洁团队对新冠病毒mRNA疫苗开展研讨，现阶段处于临床前阶段。
图11 蓝鹊生物与复旦大学对新冠病毒mRNA疫苗的研讨计划，来自：上海蓝鹊官方网站，
（3）美诺恒康
太仓美诺恒康生物技巧有限公司（简称“美诺恒康”）建立于2013年，创始人为吴晨衍，曾任辉瑞资深首席科学家。美诺恒康是一家肿瘤疫苗研发商，自立研发mRNA肿瘤疫苗产物，次要使用于胰腺癌、直肠癌跟肝癌等范畴。另外，美诺恒康借供给DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组卵白跟重组抗体等研讨效劳。与其他的mRNA研发公司分歧，美诺恒康之外包效劳发迹，正在肿瘤疫苗渐渐成为生物技巧热点范畴后，于2018年起头转战研发mRNA肿瘤疫苗，且仅正在1年后便实现了mRNA肿瘤疫苗的观点验证。
美诺恒康从肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）探求靶点，开辟通用医治型疫苗，且正在通用医治型mRNA疫苗大将媲美“mRNA三巨子”。2020年4月，浑大明韵与美诺恒康签定投资框架和谈，浑大明韵将分两批前后注资跨越5000万元投入到美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗研发名目中，海内首家通用型mRNA肿瘤疫苗的美诺恒康正式落户厦门。
正在新冠肺炎疫情期间，美诺恒康吴晨衍团队也积极参与到研发新冠肺炎防备型mRNA肿瘤疫苗中，现阶段，该项目标植物药效学试验正在军事医学科学院展开研讨。
（4）艾博生物
姑苏艾博生物科技有限公司（简称“艾博生物”）于2019年1月建立，创始人为英博，曾正在Moderna处置mRNA疫苗研发事情，存在多年资深从业履历跟技巧靠山。艾博生物专注于专注于mRNA 疫苗研发、份子计划、递送体系等技巧范畴，致力打造基于mRNA递送体系的制药技巧平台，是现阶段海内独一存在mRNA药物工业化产业化跟美国FDA申报履历的团队。
据天眼查显现，距建立仅1年多工夫，艾博生物便正在2020年2月实现首轮股权融资，投资方为泰福本钱。
新冠肺炎疫情爆发以来，艾博生物依靠自身科研劣势，联手军事医学科学院、沃森生物等踊跃促进疫苗研发相关事情。现阶段，其配合研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoVax）是海内首个获批展开临床试验的mRNA疫苗，实现了我国mRNA疫苗“整”的冲破，该疫苗的Ⅰ期临床研讨于6月25日入组，Ⅱ期临床试验将正在广西停止。
（5）笃信生物
深圳笃信生物科技有限公司（简称“笃信生物”）建立于2019年11月，创始人李林鲜博士师从Moderna创始人Robert Langer传授，正在mRNA特殊是LNP递送技巧范畴拥有多年临床前药物研发履历，曾于2019年9月与麻省理工Daniel Anderson传授、Robert Langer传授等人配合正在Nature Biotechnology颁发一项紧张研究成果，展现了一种可能计划跟制备mRNA药物递送载体的平台技巧，经由过程这个平台，技巧研讨职员开辟出一种新型脂质纳米粒载体，可以用来递送反抗癌症的mRNA疫苗。
笃信生物依赖国际当先的LNP递送技巧平台，正在习见病、肿瘤医治性疫苗、肿瘤免疫治疗加强剂、感染性疾病防备疫苗四大标的目的构建研发管线，是海内为数不多针对习见病开辟mRNA疫苗的草创公司。现阶段该公司有多项实验同步进行，部门曾经进入临床前研讨。
（6）深圳瑞吉
深圳市瑞吉生物科技有限公司（简称“深圳瑞吉）建立于2019年9月，深圳瑞吉立足于mRNA基因药物跟疗法范畴，致力于研发mRNA翻新药物与新型基因疗法，笼罩癌症、流行症跟习见病药物等医治范畴。深圳瑞吉的mRNA疫苗技巧正在功能，开辟速率和出产可扩展性跟可靠性方面存在潜伏劣势。现阶段，该公司正在开辟9种预防性mRNA疫苗，停止7项Ⅰ期研讨，同时借供给核苷及核苷酸范畴内的客户定制效劳。
据天眼查信息显现，深圳瑞吉生物与深圳笃信生物配合开设深圳市瑞吉笃信生物科技有限公司，深圳瑞吉为控股方。
（7）丽凡达生物
珠海丽凡达生物技巧有限公司（简称“丽凡达生物”）建立于2019年6月，是一家创新型mRNA药物研发企业。公司拥有国际进步前辈的mRNA出产平台及体内药物递送平台，供给传统医学跟现有药物不克不及到达的医治手腕，知足用药需要。医治范畴包罗流行症疫苗、肿瘤疫苗、习见病、及其他卵白缺陷类疾病；也可以使用于美容及抗衰老等范畴。
早正在2017年，该公司便专注于mRNA技巧研发，正在药物计划、出产跟制剂递送方面已请求多项发明专利，并引进了海归博士经受主干，技巧平台搭建较为扎实。2020年1月获股权融资，投资方为天优投资、横琴金投、康橙投资及丽珠集团。
正在此次疫情暴发后，丽凡达生物创始人彭育才带领团队仅用8天工夫便胜利研制出mRNA新冠病毒疫苗尺度样品，并经由过程与军事医学科学院、广东省试验植物监测所、澳门科技大学等深化协作，快捷促进名目研发，于2月1驲托付国度相关单元停止植物实验跟药效验证。
图12 丽凡达生物产物管线，来自：腾讯新闻，
（8）厚存纳米
深圳厚存纳米药业有限公司（简称“厚存纳米”）建立于2018年11月，位于深圳光明区留学人员创业园内，致力于扶植纳米递送、mRNA分解、疫苗转化三大平台，是海内较早专注于mRNA纳米递送、mRNA病毒疫苗、mRNA肿瘤疫苗药物研发的企业。现阶段，厚存纳米已累计提交4项发明专利跟1项实用新型专利。
mRNA药物研发的关键在于递送技巧，厚存纳米其以自立翻新研发的LLLRNA纳米递送技巧为焦点，慢慢实现技术产业转化，技巧的使用场景包罗肿瘤疫苗、CART疗法、传染性疾病疫苗、习见病医治、基因编纂等，现阶段已与上海细胞医治集团签署协作和谈，与香港大学、深圳进步前辈研究院协作亲密。
图13 厚存纳米产品线
来自：厚存纳米官方网站，
面临疫情，厚存纳米药业与上海细胞医治集团已根本实现mRNA纳米递送研发平台的扶植，摸清mRNA体外分解的技巧门路，并实现裸鼠体内的抒发后果验证。厚存纳米后续将借助中国科学院深圳进步前辈技巧研究院、香港大学等平台，放慢验证mRNA分解平台、mRNA递送平台和mRNA疫苗的体内免疫后果，进一步鞭策新冠mRNA疫苗研发。
（9）其他
除mRNA药物研发公司以外，另有基于mRNA序列计划算法的公司，帮助mRNA药物的研发。
上海本导基因基因技巧有限公司经由过程当先的类病毒体BDmRNA递送技巧实现CRISPR等基因编纂对象平安、高效的递送，其mRNA递送与基因编纂平台正在肿瘤免疫、再生医学范畴也存在紧张使用前景。
华大基因自立开辟的Dr.Tom交互式讲述体系比拟于通例的mRNA转录组测序，借可能更周全、更明晰的剖析齐转录组阐释生物学问题，次要针对存在编码基因功能的mRNA。
另外，百度研究院也重磅推出寰球首个mRNA疫苗基因序列计划算法LinearDesign，是专门用于优化mRNA序列计划的高效算法。
国内外结构mRNA疗法的制药公司
辉瑞、礼来、赛诺菲、GSK、阿斯利康等着名药企皆经由过程与Moderna、CureVac或BioNTech等mRNA药物公司协作研发的手腕，涉足mRNA药物范畴。从协作环境看，大多数制药企业侧重结构mRNA医治型产物，预防性疫苗以新冠疫苗、流感疫苗居多。
表1 国内外公司结构mRNA药物公司环境
mRNA制药关键技术及专利
mRNA制药的关键技术次要在于两个方面，一方面是针对活性身分mRNA本身的，另一方面是针对mRNA的递送体系的。
图14 mRNA疗法示意图，（a）体外转录mRNA的布局（b）代表性mRNA递送制剂体系（c）mRNA细胞摄取跟卵白抒发进程，来自：参考资料11
对mRNA本身来说，次要关注点是若何增长mRNA的稳定性延伸半衰期、进步翻译服从跟降低免疫原性，与之有关的关键技术次要包罗：
（1）分解的帽子布局类似物跟加帽酶可能不变mRNA并经由过程联合于真核翻译肇端因子4E（EIF4E）进步卵白的翻译服从
（2）位于5’-UTR跟3’-UTR非翻译区的调控原件可能不变mRNA并进步卵白翻译服从
（3）多聚A尾可能不变mRNA并进步卵白翻译服从
（4）润色的核苷酸可能降低天然免疫反映并进步翻译服从
（5）离散/纯化技巧：RNase III处置惩罚跟快捷卵白液相色谱纯化技巧降低免疫激活小型并进步翻译服从
（6）序列跟/或密码子优化技巧进步翻译服从
各个公司踊跃结构上述技巧范畴的专利，以进步正在mRNA制药范畴的位置。
Moderna的创始人之一Rossi博士曾取得一个专利US8802438，该专利护卫一种可能引诱多能干细胞（iPS）的RNA组合物，此中RNA的胞嘧啶（C）跟尿嘧啶（U）离别用5-甲基胞嘧啶跟假尿嘧啶替换。这类润色可能进步mRNA的稳定性。无独有偶，正在中国北京大学梁子才传授跟杜权传授的受权专利“一种润色的小滋扰核酸及其制备方式”中，取舍的润色位点也是胞嘧啶跟尿嘧啶，而且润色后的小滋扰核酸存在进步的血清稳定性。那解释特定位点的胞嘧啶跟尿嘧啶很能够关于RNA的稳定性起着紧张作用。
正在上述专利的根底上，ModeRNA进一步开辟了改进mRNA的技巧以降低外源mRNA进入体内之后惹起的免疫应对，该技巧计划是利用1-甲基假尿苷对RNA停止润色，现阶段曾经取得美国专利同意（US9428535）。
若是看Translate Bio正在mRNA方面的专利，则次要是经由过程正在mRNA的5’端跟3’端参加非翻译区（UTR）去改良mRNA正在细胞内的稳定性跟翻译服从的。
例如WO2012075040，公然了一种润色的mRNA份子，包括编码目标卵白的编码序列跟5’-UTR序列，限制了5’-UTR序列。这个家族的专利现阶段次要正在美国失掉了受权，包罗US08853377、US09956271、US09061021，估计将于2031年11月29驲到期。
而关于BioNTech RNA Pharmaceuticals来讲，其经由过程降低mRNA份子中U（尿苷酸）的含量去实现降低mRNA免疫原性的后果，例如WO2017036889，该家族请求虽然现阶段皆不受权，但该当是比力紧张的一个专利结构，进入了澳大利亚、加拿大、欧盟、日本跟美国等主流国度或地域。
BioNTech也经由过程正在5’端加帽跟3’-UTR的方法晋升mRNA的稳定性，例如WO2019175356便供给了一种5’端加帽的化合物，而WO2017059902则限制了3’-UTR的序列。
关于递送体系来讲，次要关注点是增长靶向递送服从、进步转染服从跟降低毒性。
为了将mRNA胜利转运至靶向组织器官并经由过程细胞膜进入靶细胞，平常须要特定的递送体系去资助mRNA达到靶器官。由于RNA是照顾负电荷的生物大分子，基于这类理化性子，正在RNA制药范畴主流的递送体系多是基于脂质体跟阳离子聚合物的，正在mRNA制药中也没有破例。
图15 mRNA疫苗次要递送方法，来自参考文献12
ModeRNA最初是从Acuitas取得了LNP（脂质纳米颗粒）的递送技巧，同时也正在开辟本人的递送体系。
WO2017049245就是如许一个与RNA药物递送有关的专利家族。这个专利家族护卫的是由一种新的脂质与其他脂质如磷脂、布局脂质跟PEG脂质构成的纳米颗粒组合物；进一步天借护卫了包括用作医治或防备目标的RNA份子的纳米颗粒组合物，用以调整细胞中多肽、卵白或基因的抒发。
WO2017099823波及一种存在低毒性的、对血液消除没有敏感的脂质纳米颗粒组合物，此中包括编码卵白的mRNA。
WO2018089540也波及一种脂质纳米颗粒组合物，其包括可电离的脂质跟布局脂质，和稳定剂。该脂质纳米颗粒可用于向哺乳动物细胞或器官递送作为医治试剂跟防备试剂的mRNA以调整多肽、卵白、RNA或许基因抒发，用于医治自身免疫性疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管和代谢性疾病。此外借公然了制备这类脂质纳米颗粒的方式及挑选取得稳定剂的方式。
Translate Bio也是次要采取脂质颗粒递送mRNA。例如WO2016004318便供给了一种将脂质纳米颗粒制剂跟mRNA停止包封的改善方式。WO2011068810 波及一种靶向肝脏递送mRNA的脂质组合物，此中的脂质包括一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质及一种或多种PEG润色的脂质，而且终极取得的纳米颗粒的尺寸小于100nm。
此外也波及经由过程高分子如PEI等停止mRNA递送的方式，如WO2012170930。
BioNTech的mRNA递送技巧也是次要基于脂质体跟阳离子多聚物的，例如WO2019077053、WO2016045732、WO2018010815、WO2020069718、WO2016155809等专利家族。
比拟于外企正在专利结构方面的大马金刀，海内企业正在知识产权护卫上略显守旧，除太仓美诺恒康、珠海丽凡达、厚存纳米、康希诺检索到公然的专利（请求）中，其他mRNA药企至本文成稿之驲已检索到公然的专利（请求）信息。
正在mRNA药物产业化方面，CureVac、ModeRNA、BioNTech等公司皆曾经树立了合乎GMP尺度的生产线，并且这几大公司也皆正在扩建mRNA出产范围，以知足更大的临床需要。正在mRNA药物的生产工艺方面，至少从国际上看，技巧该当是趋于成熟的。
跟着mRNA润色跟制剂技巧的不休冲破，mRNA制药产业日渐成熟；除此之外，作为mRNA制药，依然须要树立体系的检测剖析、质控跟验证等技巧计划。而作为一个基于新技巧的范畴，进入本范畴的技巧门坎依然较下，核酸药物范畴的成熟型人材较少，那也是现阶段大多数企业望而生畏的缘故原由。
参考资料：
1 各公司官方网站：
（1）CureVac官方网站，
（2）BioNTech官方网站，
（3）Moderna官方网站，
（4）eTheRNA官方网站，
（5）Translate Bio官方网站，
（6）Ethris官方网站，
（7）Argos官方网站，
（8）Tiba Biotech官方网站，
（9）Arcturus官方网站，
（10）In-Cell-Art官方网站，
（11）Acuitas官方网站，
（12）圣诺制药官方网站，
（13）RNAimmune官方网站，
（14）斯微生物官方网站，
（15）蓝鹊生物官方网站，
（16）深圳瑞吉官方网站，
（17）厚存纳米官方网站，
（18）浑大明韵官方网站，
（19）本导基因官方网站，
（20）华大科技光方网站，
（21）天眼查官方网站，
2 CureVac Sanofi Pasteurand In-Cell-Art Collaborate on a $33.1 Million Project Co-Funded by the U.S.Defense Advanced Research Projects Agency
3 DeepTech深科技，《8家中国RNA公司上榜！CB Insights初次宣布中国RNA企业榜单》
4 动脉网，《mRNA医治当先企业BioNTech登岸纳斯达克，这个范畴为什么被看好？》
5 动脉网，《与mRNA疫苗研发前沿同步，美诺恒康从肿瘤相关抗原探求靶点，开辟通用医治型mRNA癌症疫苗》
6 人民看点新媒体，《新冠疫苗研发，正在横琴粤澳中医药产业园取得冲破》
7 珠海市人民政府办公室，《mRNA疫苗跟腺病毒载体疫苗研制取得新冲破，珠海丽凡达刷新疫苗研发“进度表”》
8 腾讯新闻，《寰球首例！新冠疫苗正在植物体内发生抗体，海内生物公司或建功》
9 研发客，《首个上市产物花落谁家，光影·进击的mRNA行业系列（下）》
10 凤凰网，《最快16分钟可优化mRNA疫苗序列稳定性，百度研究院重磅推出LinearDesign算法》
11 Yuhua Weng ChunhuiLi Tongren Yang Bo Hu Mengjie Zhang Shuai Guo Haihua Xiao Xing-jie Liang Yuanyu Huang The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscapeBiotechnology Advances 40 (2020)107534
12 Norbert Pardi MichealJ. Hogan Frederick W. Porter Drew Weissman mRNA vaccines---a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug discovery (17) 2018261