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I期临床试验是验证创新药物药性的结果，也是验证一个品种能否最终成为药物的开始。对于I期临床试验，非临床专业人员大多停留在“健康受试者、几十个病例、耐受性和安全性”的表面概念，对该期的实践和具体内容不甚了解。在此，笔者根据多年的项目参与经验和对指导原则的学习，总结了I期临床阶段的核心试验及其内容，希望能让读者探讨I期临床阶段临床开发的具体工作。
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I期临床试验简介
传统意义上的I期临床试验是初步的临床药理学和人体安全性评价，是在大量非临床实验室研究的基础上，将新药应用于人体的试验。
其目的是了解剂量反应和毒性；进行初步的安全性评估，研究新药的耐受性和药代动力学，以便提供初步的给药方案；受试者一般为健康志愿者，特殊情况下也选择患者作为受试者；方法：开放、对照、随机、盲法。被试人数为20~30人。
要介绍I期临床试验的内容，就要从如何申请说起。2018年1月，药监局发《新药I期临床试验申请技术指南》。在指南中，临床工作首先要求介绍总体研究方案，即临床试验方案的设计依据。主要内容包括拟采用的适应症、受试者数量、给药方案、药物安全性评价方法、风险控制方案等。这里重点介绍以下非临床研究成果和临床方案设计。
非临床研究结果
这一部分主要分为三个部分，即药理学、毒理学和药代动力学。药理学应包括用于表明疗效的已完成的非临床试验的结果。毒性应在安全药理试验、单剂量毒性试验、重复剂量毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验和其他毒性试验中分项列出；如果有些研究还没有开展或者不需要开展，就要说明理由和依据。非临床药理学应包括药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。
临床试验方案
该方案主要包括以下信息：1)研究背景，简述药物的适应症，以及现有的药物临床疗效和安全性数据(如有)；2)测试目的；3)预期参加的受试者人数；4)纳入标准和排除标准的描述；5)给药方案的说明，包括持续时间、初始剂量、剂量增加方案和终止条件、给药方案以及确定首次剂量的依据和方法的说明；6)对受试者安全性评价至关重要的测试指标、相关测试细节，如受试者的生命体征和必要的血液生化监测；7)悬浮研究的毒性判断原则和试验悬浮标准。
该方案依次由三部分组成，即单剂量耐受性试验方案、单剂量药代动力学试验方案和连续给药药代动力学试验方案。PS:现在一期临床期间一般会做一些食品和药物的小临床试验。
图1.1 《新药I期临床试验申请技术指南》
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首次临床试验MRSD
在中国申请I期临床试验不一定是某个药物的首次临床试验申请，但药物首次临床试验的内容更能体现申办方对该品种的整体控制和发展策略。
首次临床试验是创新药物研发过程中的重要里程碑之一。首次探索新化合物能否在人体内制成药物，首次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。在物种差异没有完全明确的情况下，是安全性风险最高的临床试验。在临床试验之前，初始剂量的选择是第一个需要回答的问题。
最大推荐起始剂量MRSD
在确定MRSD时，应考虑所有临床前研究数据，以避免不良反应，快速达到I期临床试验的目标。在新化合物进入临床试验之前，申请人应完成一系列临床前研究。包括药效学研究、动物药代动力学(吸收、分布、代谢
2012年发表的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》提供了一个确定新药在成年健康志愿者中临床试验的最大推荐起始剂量的策略：1)相关动物的NOAEL可以换算成hed，和MRSD；可以通过除以适当的安全系数获得；2)可将相关动物的暴露量和药代动力学参数转换为人体药代动力学参数，根据预测的人体生物活性暴露量计算人体预期生物效应剂量。一般来说，研究人员应该使用较低的起始剂量。此外，对于临床前数据的可预测性没有很好掌握的药物，使用最低预期生物效应剂量作为初始剂量可能更合适。
首次临床试验最大推荐起始剂量的确定应由多个科室和专科讨论。应整合所有临床前数据和既往临床经验以及相似化合物或作用机制相同化合物的数据，做出可靠的科学判断，确保受试者的安全性和试验设计的合理性。鼓励申请人与评估机构讨论首次临床试验中药物的最大推荐起始剂量。
图2.1 《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》
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推荐早期进行的I期临床试验
I期临床试验，最早开始的通常是单剂量递增研究(也就是所谓的单剂量爬升)。当数据积累到一定程度，就会进行多剂量、食药、物料平衡。现在介绍《创新药临床药理学研究技术指导原则》推荐的几个早期临床试验。
单次/多次给药剂量递增研究
单剂量递增(SAD)研究和多剂量递增(MAD)研究通常包括安全性耐受性评价和药代动力学评价。其中，单/多剂量递增PK研究是首次探索创新药物在人体内的PK特征，并关联暴露量与药物安全性(有时包括药物疗效)关系的研究，可与耐受性研究相结合。SAD研究可以在较宽的剂量范围内获得创新药物的安全性和耐受性、PK特性、剂量比特性、线性范围等数据。MAD研究可以获得创新药物在不同剂量下的安全性和耐受性、PK特性、剂量比特性、线性范围、时间依赖性、蓄积程度等数据。通过早期临床药代动力学研究，可以探索和了解剂量与体内药物暴露的关系，评价药物制剂的合理性，指导药物制剂的优化。为了更早、更好地了解暴露-效应关系，建议在SAD和MAD研究中尽可能考察大剂量范围内药物的PK/PD，为后续临床研究方案的选择提供依据。对SAD和MAD的早期研究通常在健康志愿者中进行。有时，SAD和MAD研究可以根据药物特点、适应症和临床需要选择患者进行。
食物影响研究
食物效应研究考察了饭后与不吃饭时相比创新药物暴露的变化，以及不同类型的饮食对暴露的影响。食物影响研究的结果可用于支持后续临床研究中药物和饮食类型或时间的设计和安排，最终指导说明书的撰写。特别指出，食源性暴露量的变化能否给临床用药带来明显影响，应结合临床研究的安全性和有效性结果以及暴露-效应关系的分析进行综合评价。当食物引起的暴露水平变化对临床用药有明显影响时，需在说明书中注明患者是否可以同时进食或服药与进食之间的时间窗。如果上市的制剂与临床研究中使用的制剂不同，建议注意上市制剂的食品影响。
物质平衡研究
物质平衡研究考察了创新药物在人体内的吸收、代谢和排泄特点，明确了原型药物及其代谢产物在人体内代谢/消除的途径和时程。全面认识创新药物的临床安全性和有效性具有重要意义。物质平衡研究的结果对药物相互作用研究和探索性/验证性临床研究设计具有重要的参考作用，并为肝/肾功能不全人群研究的必要性提供了依据。建议关注在人体物质平衡研究中发现的新代谢物，这些代谢物在动物实验中没有观察到，以及在其他物种中浓度不成比例的高代谢物。物质平衡研究可通过放射性同位素示踪法或其他合适的方法进行。
图3.1 《创新药临床药理学研究技术指导原则》
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I期临床试验：PK的设计参数估算
从上述一期临床内容的介绍中不难看出，PK的研究是一直在线的。现进一步介绍PK的研究设计、参数估计、研究报告内容。
单次和多次给药剂量递增PK研究设计
设计要实现信息获取的最优化，尽量减少受试者暴露于无意义的研究剂量，基于受试者的安全保护优化研究设计，避免不必要的风险暴露。
研究设计应基于现有非临床和同类药物的安全性和有效性信息，重点关注以下内容：受试人群；给药途径；初始剂量、最大剂量/暴露量、剂量增加模式；最长给药持续时间、给药速度/频率；同一剂量组中受试者的给药间隔时间；风险控制计划；在进入下一个剂量组或下一项研究之前需要评估什么；每个剂量组的样本量；多次给药的积累；抽样设计；安全性和/或有效性的评价指标、评价方法和评价频率等。
药代动力学参数的估算
单剂量递增PK研究的主要PK参数有：Tmax、Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-)、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/粪排泄率(如适用)等。应根据具体情况提供相应PK参数的研究结果。
除上述参数外，研究多次剂量增加的PK还包括Cmin、ss、Cmax、ss、Cav、ss、AUC0-、稳态波动系数(DF)、累积因子等。每个PK参数应根据数据分布提供算术平均值、标准差、变异、几何平均值、最大值和最小值。对于Tmax，应提供中位数和范围。应根据具体情况提供相应PK参数的研究结果。
研究报告
该报告应为临床研究的关键设计考虑提供设计基础，如受试者的选择、样本量、剂量和估计暴露水平(如有)。
研究报告和附录应提供个体和平均血药浓度、药物-时间曲线(包括半对数曲线)、药代动力学参数等。并分析剂量-照射比关系。如果在研究中收集了PD指标，应进行适当的PK/PD相关性分析，或者如果适当，应将PK/PD分析用作单独的分析报告。有了足够的研究数据，就可以分析以下一个或多个可能影响PK的相关因素，如年龄、性别、种族、体重、肝/肾功能不全、基因多态性、饮食影响、药物相互作用等。研究报告应能达到研究目的，初步总结创新药物在人体内的药代动力学特征，分析剂量-暴露比、药物蓄积和暴露-效应等。从而为后续临床研究提供参考。
更多PK研究内容请参考《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》。
图4.1 《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》
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小结
综上所述，是作者根据自己参与项目的经验和学习《指导原则》总结出的创新药物I期临床阶段的核心试验和具体内容。I期临床试验的开展和结果通常对一个品种的横向和纵向发展具有明显的指导意义，能够在一定程度上反映该品种的发展潜力。尤其是在我国目前的创新药物开发模式下，对I期临床的要求更多体现在临床资源的运营和项目开发的无缝衔接上。但这往往反映了另一个问题，即目前国内的I期临床试验大多是快速复制开发的me-too品种，偏向于SOP。试验中很少加入额外的甚至是创新的临床开发策略，这种思路会进一步引入二期和三期，最终可能会很快上市，但很难发现药物在临床过程中的潜在优势。然而，这种所谓的潜在临床优势很可能只有少数小诊所才能实现，但很少有赞助商愿意尝试。因此，对于I期临床试验的开发策略，需要进一步增加一些组合研究设计和嵌套研究设计，以便更好、更全面地了解和开发品种，从而在每个小试验中实现一定的创新，最终全面实现对I期临床试验的真正了解和创新。
参考资料：
1.《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》
2.《新药I期临床试验申请技术指南》
3.《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》
4.《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》
5.《创新药临床药理学研究技术指导原则》
6.《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》
7.《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》
8.https:///ichWeb/