5月9日，再生医学联盟(ARM)发布了2019年第一季度再生医学全球数据报告。报告显示，基因治疗所涉及的临床试验数量有所增长。截至第一季度末，全球有372项基因治疗临床试验正在进行中。有意思的是，大多数都处于II期研究(217项，占58%)，其次是I期(123项，占33%)和III期(32项，占9%)。
相比于2018年底的数据，基因治疗临床试验的数量从362项增加了10项。更重要的是，和2018年同期数据相比，临床研究的数量由319项试验同比增长了17%。
此外，基因治疗领域并购活动的速度也在加快。4月15日，Catalent表示已同意以12亿美元收购Paragon Bioservices，意图扩大其基因疗法的布局。Thermo Fisher Scientific计划在第二季度末以17亿美元收购病毒载体CDMO Brammer Bio。一旦完成交易，该公司将进一步扩大其在基因治疗领域的能力。
迄今规模最大的基因治疗并购交易发生在今年2月，罗氏宣布计划以48亿美元收购Spark Therapeutics。然而，Spark股东几次提高收购价格，迫使罗氏不停地延长收购期限。
近日，GEN网站根据ARM的数据以及ClinicalTrials.gov和公司的公告，盘点了截至2019年25个“有潜力”的基因治疗候选药物。
#Axalimogene filolisbac（AXAL、ADXS11-001）和ADXS-DUAL
公司：Advaxis
适应症：转移性宫颈癌
机制：基于平台技术的靶向免疫治疗，该药物使用活的减毒单核增生李斯特菌(Lm)生物工程技术分泌抗原/辅助融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。
#AMT-061
公司：uniQure
适应症：血友病B
机制：AMT-061是由携带编码FIX的Padua变体（FIX-Padua）基因的AAV5载体组成。
#Fidanacogene elaparvovec(前身SPK-9001和PF-06838435)
公司：辉瑞
适应症：B型血友病
机制：生物工程腺相关病毒(AAV)衣壳(蛋白壳)和高活性的人凝血因子IX基因。
#Generx(alferminogene tadenovec, Ad5FGF-4)
公司：Angionetics，华邦生命科学(中国地区独家经销及许可协议)
适应症：顽固性心绞痛(III期)、心脏X综合征(I/II期)、充血性心力衰竭(I/II期)、烟雾或脑底异常血管网症病(IND诱导)、脑缺血(候选)
机制：Generx是由人成纤维细胞生长因子-4 (FGF-4)基因、CMV启动子序列和信号肽组成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx通过Angionetic优化的心导管技术传递到心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，并通过FGF-4基因转染细胞。
#GS010
公司：GenSight Biologics
适应症(s)：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）
机制：AAV2基因治疗载体、编码人野生型ND4蛋白
#Instiladrin(nadofaragene firadenovec / Sny3;rAd-IFN / Syn3)
公司：FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals
适应症：卡介苗(BCG)无反应性的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)
机制：Instiladrin是非复制型重组腺病毒5型(Ad5)，是编码干扰素α-2b (IFNα2b)基因的载体，与辅助药物Syn3 (rAD-IFN / Syn3)联用。它感染附近的肿瘤细胞，并在细胞内表达INF -2b，激活其产物介导抗病毒、抗增殖、抗肿瘤和免疫调节作用相关基因的转录和翻译。
#Lenti-D
公司：蓝鸟生物
适应症：脑肾上腺素营养不良(CALD)
机制：用患者自身的干细胞进行移植，改造后的干细胞含有ABCD1基因的功能性拷贝，从而产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)。
#LYS-SAF302
公司：Lysogene、 Regenxbio、Sarepta Therapeutics
适应症(s)：粘多糖贮积症IIIA (MPS IIIA)，又称Sanfilippo A型综合征
机制：携带健康n -硫代葡萄糖胺硫水解酶(SGSH)基因的AAVrh10病毒，通过注射直接进入大脑，刺激分解硫酸肝素的酶的产生，减缓或停止疾病的进展。
#Nexagon
公司：Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics
适应症：对当前治疗标准无反应的持续性上皮缺损(PED)
机制：天然、未经修饰的寡核苷酸(30-mer)下调关键间隙连接半通道蛋白Connexin43 (Cx43)的表达。Nexagon配制在隐形眼镜或羊膜下的热可逆凝胶中，以确保与角膜/结膜表面接触足够的时间以使活性药物进入细胞。
#NSR-REP1
公司：Nightstar Therapeutics
适应症：无脉络膜症
机制：AAV2载体经重组后携带(cDNA) ，其设计用于在眼内产生REP1。手术中，将通过注射的方式将NSR-REP1注入虹膜之下。
#OTL-101
公司：Orchard Therapeutics、 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
适应症：腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)
机制：自体、体外、造血干细胞基因治疗
#OTL-103（前身GSK2696275）
公司：Orchard Therapeutics、Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
适应症：Wiskott Aldrich综合征(WAS)
机制：遗传修饰的自体造血干细胞，其从骨髓或外周血收集，并用编码WAS的慢病毒载体转染。
#OTL-200（前身GSK2696274）
公司：Orchard Therapeutics, Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
适应症(s)：异染性脑白质营养不良(MLD)
机制：用含有人arylsulfatase A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体转染自体分化簇34+ (CD34+)细胞
#OXB-301（TroVax、MVA-5T4）
公司：牛津生物医学、伦敦大学学院、英国癌症研究所
适应症：卵巢癌、结直肠癌
机制：含减毒修饰牛痘病毒安卡拉(MVA)作为活性成分的癌症疫苗。OXB-301经过改造后用于 5T4癌胚抗原基因的表达，旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。
#Pexa-Vec (Pexastimogene devacirepvec、jx - 594)
公司：SillaJen、Transgene、北京申源制药集团、Lee’s Pharmaceutical、GC Pharma
适应症：肝癌
机制：Wyeth株痘苗病毒经过改造，可直接裂解肿瘤细胞并刺激抗肿瘤免疫。
#ProstAtak(aglatimagene besadenovec、AdV-tk)
公司：Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)
适应症：前列腺癌、肝癌、胰腺腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)
机制：ProstAtak基于Advantagene的基因介导细胞毒免疫治疗(GMCI™)技术平台，由aglatimagene besadenovec和valacyclovir组成。肿瘤部位的初始注射可将腺病毒衍生的基因载体aglatimagene besadenovec (advt -tk)传递给靶细胞，该基因载体的设计目的是将单纯疱疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因传递给靶细胞。然后目标组织和细胞产生TK蛋白。
#RT-100 (AC6 Gene Transfer)
公司：Renova Therapeutics
适应症：心力衰竭及射血分数降低(HFrEF)
机制：RT-100在心导管插入时直接输注到心脏供血动脉。编码人类AC6的基因是通过一种经过修饰的腺病毒载体介导的，该载体能够进入细胞但不能复制自身(Ad5.hAC6)。
#SPK-8011
公司：Spark Therapeutics(罗氏计划收购)
适应症：血友病
机制：经生物工程改造的腺相关病毒（AAV）载体利用AAV-LK03衣壳。
#Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC
公司：Tocagen 、ApolloBio
适应症：复发性高级别胶质瘤(II/III期)，转移性实体瘤，包括结直肠癌、肾细胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌(一期)，新诊断高级别胶质瘤(临床前)
机制：两部分组成的癌症免疫治疗。Toca 511是一种可注射的逆转录病毒复制载体(RRV)，编码药物前激活酶胞嘧啶脱氨酶(CD)。Toca FC是药物前5-氟胞嘧啶(5-FC)口服缓释制剂，当遇到CD时可转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。
#valoccogene Roxaparvovec(前身bmn270)
公司： BioMarin Pharmaceutical
适应症：A型血友病
机制：AAV-因子VIII载体
#VB-111（ofranergene obadenovec）
公司：Vascular Biogenics（VBL Therapeutics）、NanoCarrier(日本的权利)
适应症：实体瘤，包括复发性铂耐药卵巢癌(III期)
作用机制：靶向抗癌基因生物制剂，每两个月静脉输注一次。VB-111是通过VBL的血管靶向系统(VTSTM)开发的。这种机制结合了肿瘤血管的阻断和抗肿瘤免疫反应。
#VGX-3100
公司：Inovio Pharmaceuticals,、ApolloBio
适应症：宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)伴HPV-16、HPV-18感染(III期)、外阴和肛门癌前病变(II期)。
机制：旨在治疗由人乳头瘤病毒（HPV）引起的癌前病变和癌症的免疫疗法。VGX-3100是治疗HPV相关宫颈癌的第一个免疫疗法。使用ASPIRE™(抗原特异性免疫应答)技术，VGX-3100包括针对HPV 16型和18型E6和E7蛋白的DNA质粒。VGX-3100采用Cellectra5PSP电穿孔技术实现肌肉内传输。
#VM202
公司：ViroMed、北京诺西蓝迪生物科技、Reyon Pharmaceutical
适应症：疼痛型糖尿病周围神经病变（美国和韩国）、糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡（美国）、严重肢体缺血（中国）、肌萎缩侧索硬化症（美国）、急性心肌梗死（韩国）
机制：VM202可以表达HGF（肝细胞生长因子）的两种亚型，HGF728和HGF723
#Zolgensma(前身avx - 101)
公司：诺华制药公司AveXis
适应症：脊髓性肌萎缩症
机制：非复制腺相关病毒9 (AAV9)衣壳用于将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核。该基因旨在将细胞SMN蛋白的表达恢复到正常的水平。
#Zynteglo™(前身LentiGlobin™，BB305，自体CD34 +细胞编码βA-T87Q-globin基因)
公司：蓝鸟生物
适应症：输血依赖性β-地中海贫血（TDT，也称为β-地中海贫血症）
机制：将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞中，然后进行自体干细胞移植。
#结语
基因治疗药物这个赛道上，诸多制药巨头争先恐后抢占先机。究竟谁能笑到最后，我们拭目以待。
参考资料：
[1]25 Up-and-Coming Gene Therapies of 2019
原标题：基因治疗赛道谁能抢占先机？盘点2019年“最有潜力的”候选药物TOP25