文字：李源
糖尿病曾经是一种无法治愈甚至致命的疾病。患者只能通过严格的饮食限制来延缓病情进展，甚至有些患者死于饥饿。直到1921年，加拿大科学家弗雷德里克万津进行了一系列动物实验，发现并成功提取了胰岛素，并于1922年应用于临床。胰岛素的发现和应用挽救了大量糖尿病患者的生命。到目前为止，胰岛素注射仍然是糖尿病患者的主要治疗方法。
弗雷德里克万津(右)、助手查尔斯贝斯特(左)和实验犬(图片来源：多伦多大学)
一百年后的今天，仍然没有任何药物治疗可以阻止或逆转糖尿病的进展，而像smelte这样流行的降糖药物只能延缓糖尿病的进展。
此前的研究发现，强化胰岛素治疗可能会改善血糖控制，缓解糖尿病，但这种治疗也可能导致体重增加或更严重的副作用，如血糖急剧下降的风险增加，可能会使患者失去知觉。
1月27日，胰岛素发现100周年，《自然》发表了一项糖尿病领域的里程碑式研究。来自德国慕尼黑工业大学和德国糖尿病研究中心的研究人员发现了一种新型胰岛素抑制受体(作者命名为incepter)。阻断这种受体的功能会增加胰腺细胞胰岛素信号通路的敏感性。
这项研究的重点是开发治疗糖尿病的再生方法，它可以补充和取代经典的免疫和代谢疗法。发现的胰岛素抑制性受体是细胞保护和再生治疗中很有前景的分子靶点，当使用再生治疗时，不会出现类似于强化胰岛素治疗引起的意想不到的副作用。
胰岛细胞的胰岛素抵抗可导致糖尿病，使细胞对胰岛素敏感的疗法可保护糖尿病患者免受细胞丢失和衰竭的影响论文作者黑科里克特教授说。
研究人员在小鼠实验中观察到，胰岛素抑制受体(incepter)可以抑制INSR-IGF1R(INSR:胰岛素受体；IGF1R:胰岛素样生长因子1受体)激活。值得注意的是，该受体在糖尿病中表达上调，可能通过阻断胰岛素信号转导导致胰岛素抵抗。
抑制胰岛素受体(黑色)使胰腺细胞上的胰岛素受体(有色)脱敏，蓝色为胰岛素(来源：亥姆霍兹Zentrum Mnchen)
研究小组试图从基因或药理学上抑制胰岛素抑制受体，以探索胰岛素抑制受体的功能。
结果表明，特异性敲除成年小鼠和离体胰岛细胞胰岛素抑制受体后，INSR-IGF1R的活化和细胞的增殖增加。
细胞敲除胰岛素抑制受体后，小鼠的糖耐量更高，细胞增殖增加(来源：Nature)
在机制上，胰岛素抑制受体与INSR-IGF1R相互作用，促进网蛋白介导的内吞作用，导致INSR和IGF1R脱敏。研究人员使用针对受体胞外结构域的单克隆抗体来阻断这种物理相互作用，这可以维持细胞中INSR-IGF1R的激活。
用单克隆抗体阻断胰岛素抑制受体功能，维持细胞中INSR-IGF1R的激活(来源：Nature)
结果，正如我们所希望的那样，胰岛素信号和功能性细胞的数量增加了。这使得胰岛素抑制受体成为一个非常有前途的靶点。论文第一作者安萨鲁拉说。
弗雷德里克万津在100年前的诺奖演讲中指出，胰岛素不是治疗糖尿病的方法，而是治疗糖尿病症状的方法。我们未来的研究目标是在发现胰岛素抑制受体的基础上，开发能够再生细胞的药物。1型和二型糖尿病患者可能从中受益，并最终导致糖尿病的缓解。李克特教授说。
参考资料：
1# Ansarullah，Jain，c .Far，F. F .等。Inceptor可抵消细胞中的胰岛素信号，从而控制血糖。自然(2021)
2#糖尿病：新发现可能会在未来治疗中心
路易斯罗森菲尔德。胰岛素：发现和争议。临床化学(2002年)
010-350035