现阶段，关于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线医治，以PD-(L)1药物为代表的免疫疗法曾经成为临床医治的基石。
免疫单药、免疫+化疗、双免±化疗、免疫+抗血管天生+化疗……均正在分歧细分人群中取得国内外权势巨子指南的推举。
正在海内，继O药、K药之后，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗的NSCLC一线适应症也连续获批，免疫治疗取代化疗成为尺度医治，天然也便成了后来者应战的工具。
起源：Front Oncol. 2021 Nov 25;11:757993.
日前，欧洲肿瘤内迷信会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上颁布了两项晚期NSCLC一线医治研讨，成果一忧一喜。
忧的是，K药+仑伐替尼（可乐组合）与K药头仇家III期LAEP-007研讨的失利，晚期NSCLC继KN598之后又错失了一种潜伏改良患者生计的组合疗法。
喜的是，罗氏TIGIT+PD-L1组合振奋人心的2期数据，让人无比等候III期研讨SKYSCRAPER-01的成果。继KN189之后，新型免疫结合疗法无望从头界说NSCLC一线医治的天花板吗？
LEAP-007：可乐组合迎来III期研讨初次败北
既往，正在Ib/II期、开放标签、单臂实验（研讨代号111/KEYNOTE-146，NCT02501096）中，K药+仑伐替尼正在转移性NSCLC患者（n=21）中显现出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR33%，中位PFS 5.9个月）跟可接管的安全性。
111/KEYNOTE-146研讨中可乐组合正在分歧行列的疗效数据（起源：Future oncology）
基于此，研究者启动了一项随机、双盲III期LEAP-007研讨，致力于进一步摸索PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者一线接管帕博利珠单抗±仑伐替尼医治的临床终局。
起源：ESMO-IO 2021，下同
研讨计划如上图所示，入组既往未经医治的IV期NSCLC患者，PD-L1 TPS≥1%，ECOG PS 0/1，且无靶向EGFR、ROS1或ALK渐变。患者以1:1的比例随机接管pembro 200 mg IV Q3W医治35个周期+口服lenva20 mg/驲或安慰剂（pbo），直至疾病希望或毒性。
次要尽头为自力检查委员会（BICR）依据RECIST v1.1评价的无希望生存期（PFS）跟总生存期（OS）。
须要留神的是，此次颁布的成果是自力数据监查委员会（DMC）正在第四次评价中停止的一次预先计划的nonbinding futility analysis（有效剖析）。
有效剖析（futility analysis）与无效剖析（efficacy analysis）绝对应，正在大型临床研讨上十分遍及，是一种对中期临床试验数据的提早剖析，用于断定正在研疗法有无能够到达预期的后果，它的作用在于防备公司投入大批资源跟工夫来停止终极有效的临床试验。
此次有效性剖析的结果表明，pembro+lenva结合医治PD-L1TPS ≥1%的mNSCLC到达预期后果的可能性很小。是以，DMC发起中断该研讨，并终止lenva/pbo医治，但患者可以继承接管开放标签的pembro单药医治达35个周期。
再去细看一下研讨成果。停止2021年5月，合计入组623例患者。基线特点方面，中位岁数66岁；ECOG PS 1占比65.0%；两组东亚人群跟PD-L1 TPS比例平衡。
中位随访工夫15.9个月时，结合医治组和对照组的中位OS离别为14.1个月跟16.4个月，危险比为1.10（95%CI 0.87-1.39；P=0.79744），到达预先规定的OS有效尺度。
结合医治组和对照组的中位PFS离别为6.6个月跟4.2个月，正在帕博利珠单抗根底上结合仑伐替尼降低疾病希望或殒命危险达22%（HR：0.78；95%CI：0.64-0.95；P=0.00624）。
亚组剖析显现，即使是正在PD-L1 TPS≥50%的人群中，结合医治组在PFS、OS均已显现获益。另外，更年青的患者人群（＜65）、非东亚人群跟ECOG PS 0患者好像有从结合医治中PFS获益的趋向，但OS剖析中未窥察到那一点。与OS比拟，组织学分型对PFS的影响更大，吸烟史对PFS的影响更小。
与对照组比拟，结合医治组的客观减缓率（ORR）更高（40.5% vs 27.7%），以此为价值，产生3-5级医治相关不良事宜（AE）的比例也更下（57.9% vs 24.4%），两组5级医治相关AE的发生率离别为5.2%跟1.9%。
LEAP-007研讨是可乐组合正在验证性III期研讨中的第一次败北，也是一项“万众瞩目但未能胜利”的临床试验。
ESMO-IO大会口头报告的专家探讨环节，来自美国Fox Chase癌症中间的HOSSEIN BORGHAEI传授默示，距离晚期NSCLC一线达到瓶颈期的论断借为时过早，仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗一线医治晚期NSCLC的LEAP-006研讨仍正在停止之中，咱们须要耐烦守候更多的数据。等候LEAP-006研讨中的安全性显示不会成为绊脚石，也等候实验组的疗效晋升幅度加倍显著。
另一方面，HOSSEIN BORGHAEI传授也尖利天指出，基于Ib/II期研讨中小样本量NSCLC行列（n=21）中展示的抗肿瘤活性（ORR33%，中位PFS5.9个月）促进III期临床，LEAP-007研讨本身便储藏着极大的不确定性。
仍是那句老话，公道计划的结合疗法该当基于充足且坚固的II期数据。便那一点而言，有几新型免疫组合疗法经得起工夫的磨练？咱们刮目相待。
CITISCAPE：罗氏TIGIT+PD-L1备受瞩目
LEAP-007遗憾战败之际，人们将眼光投向了另一项令人振奋的II期研讨CITYSCAPE的更新数据。CITYSCAPE研讨次要评价tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）比照阿替利珠单抗一线医治PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效跟安全性差别。
结果显示，颠末2.5年的中位随访期后，tiragolumab+阿替利珠单抗使动向医治人群（ITT）人群的疾病希望或殒命危险降低了38%，两组中位PFS离别为5.6 vs 3.9个月（HR=0.62，95% CI: 0.42-0.91）。
激动人心的是，正在PD-L1下抒发人群中预约的探索性剖析结果显示，tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病希望或殒命危险降低71%，与对照组（4.1个月）比拟，实验组的中位PFS长达16.6 个月（HR=0.29，95% CI：0.15-0.53）。要晓得，对照组但是阿替利珠单抗单药医治。这一数据，无望付与PD-L1 抒发形态临床挑选更下的代价。
正在主要尽头方面，tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的OS失掉改良（23.2 vs 14.5个月，HR=0.69，95% CI: 0.44-1.07）。
正在针对PD-L1下抒发人群的预约探索性剖析中，tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也窥察到了存在临床意义的显著改良（未成熟 vs 12.8个月），估计可跨越30.3个月，HR更是低至0.23。然而，须要留心的是，这里阿替利珠单抗对照组的OS仅有12.8个月，若是拿其他研讨中阿替利珠单抗正在PD-L1下抒发人群的OS数据作汗青对比，不免难免使人质疑低至0.23的HR数值是不是值得相信，等候将来更多具体数据予以颁布。
安全性方面，tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性优越，与对照组药物的3-4级医治相关不良事宜的发生率类似（22.4% vs 25%），最罕见（≥5%）的全因不良反应包罗输注不良反应、关节痛、皮肤干燥、疲惫、红疹等。颠末更长时间随访，已发明新的安全性事宜。
整体上，CITYSCAPE研讨的最新数据撑持正在更多瘤种跟更多人群中展开大型临床试验名目。本年1月5驲，tiragolumab+阿替利珠单抗取得FDA突破性疗法资历认定，用于PD-L1阳性、无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC一线医治。现阶段，罗氏正在该人群中停止确证性III期SKYSCRAPER-01研讨。
从研讨代号储藏的野心来看，CITYSCAPE借只是乡村景观，SKYSCRAPER则回升到了摩天轮的高度。等候“名”副其“真”，为晚期NSCLC带来新的欣喜！
