新闻事件
本期《自然》杂志发表了一篇文章，介绍了华盛顿大学和斯坦福大学的科学家合作，从零开始设计一种多肽激动剂，该激动剂选择性激活IL2和二聚体受体(IL2Rbg)，但没有CD25/CD215受体活性。这种多肽叫New -2/15，有100个氨基酸，能高强度结合IL2Rbg，但不结合CD25(IL 2的另一种受体)和CD 215(IL 15的另一种受体)。并且天然IL-2比该多肽具有更好的热稳定性、更高的活性、更低的免疫原性和更大的安全窗口。New -2/15在直肠癌和黑变病的动物模型中显示出良好的活性。其抗体与天然IL-2无交叉活性，但半衰期仍较短。
药源解析
IL-2和IL-15是两种重要的细胞因子，是免疫抑制的热门靶点。它们共享IL2Rbg，但分别与CD25和CD215强结合。IL-2是目前市场上最早的免疫治疗药物，但由于半衰期短，全身给药毒性大，使用不多。它只被批准用于肾癌和恶性黑色素瘤。虽然人类毒性的来源不是很清楚，但动物实验表明CD25活性是毒性的主要来源。目前，CD25活性的去除主要依靠化学修饰，如聚乙二醇化和突变，但这种修饰在选择性上的改善有限，有时会影响活性和稳定性。融合蛋白虽然半衰期延长，但由于分子较大，可能会影响组织穿透。此外，结构过于接近天然的IL-2。如果产生中和抗体，内源性IL-2就会受到影响。
一种新的骨骼IL2Rbg激动剂可能同时解决这些问题。内源性信号分子通常与许多受体结合。例如，5HT有14种已知的受体。通过这些信号分子的局部合成和消除，机体就可以达到选择性，什么时候叫就什么时候用。全身给药不存在毒性问题。因此，这些内源性分子本身的药性较差，但选择性受体亚型激动剂或拮抗剂是药物的主要来源。在大分子药物和激酶抑制剂大规模进攻之前，市场上50%的药物都是GPCR配体。尽管这些药物分子不可避免地与内源性结构相似，但它们有时会有很大差异，因此系统给药具有足够的选择性。New -2/15与天然IL2只有约20%的同源性。
该设计从IL-2的四个已知螺旋片段开始，其中H2主要结合CD25，这是要修饰的主要部分。作者首先通过计算机将不同的多肽链和这些螺旋组合与IL2Rbg结合，模拟出一系列筛选化合物，然后通过实验确定并筛选出活性最高的第一个化合物。第二步，通过单点突变进一步优化活性，然后对有益的单点突变进行排列组合，寻找先导物。第三步，通过改变链长来优化热稳定性，最终找到这个所谓的“新-2/15”。该多肽结合IL2Rbg的活性优于天然IL2，但它没有CD25活性。细胞的活性也比IL2高(~ 10倍)，热稳定性也高得多。80C两小时没有问题，而自然IL2十分钟就不吃了。
在动物实验中，New -2/15没有CD25活性，因此其扩增Treg的能力不如IL2，CD8/Treg的比值高于IL2。这对肿瘤免疫治疗很重要，因为Treg被认为是免疫抑制T细胞，而CD8是致命的。在CT26直肠癌模型中，新-2/15单药比IL2更有效，在B16F10恶性黑色素瘤模型中，与一种称为TA99的抗体的组合比IL2/TA99的组合更好，安全性更好。IL-2/TA99的组合导致动物体重减轻，而新的-2/15/TA99组合对体重几乎没有影响。顺便说一下，体重减轻是药物毒性的一个主要指标。可想而知，找到一种安全有效的减肥药有多难。
2018年被称为细胞因子年。主要诱因是CD122受体选择性激动剂和IL2 NKTR214制剂在2014年初被施贵宝高价收购。NKTR在功能上与New -2/15相似，因为CD25活性相对较低，所以它选择性地放大CD8。虽然NKTR214在更大范围的患者中的反应率不如早期小规模试验，但NKTR214和Opdivo已经开始在晚期临床试验中应用。