随着白细胞介素17(IL-17)抑制剂和JAK抑制剂在强直性脊柱炎(AS)治疗中的突破，该疾病领域的新药开发越来越活跃，临床研究捷报频传。
在过去的几个月里，该行业取得了新的进展。2021年12月，辉瑞宣布，美国FDA已批准其对小型口服JAK抑制剂托法替尼的补充新药申请，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂反应不足或不耐受的活动期强直性脊柱炎成年患者。2022年1月，UCB公布了其抗IL-17A/F抗体bimekizumab的3期试验中期分析结果为阳性，表明该新药可有效改善非放射性轴型脊柱关节炎活动期成年患者的临床症状。该试验以及该药物在强直性脊柱炎患者中的另一项试验证明了bimekizumab在广泛的脊柱关节炎患者中的治疗潜力。
显然，强直性脊柱炎越来越受到业界的重视。AS作为脊柱关节炎的一种，由于目前无法治愈，被认为是“不死之癌”。那么，针对这种疾病，正在研发哪些创新疗法呢？该领域的新药临床研究面临哪些挑战？什么是未来的研发？d趋势？
强直性脊柱炎——“不死的癌症”
强直性脊柱炎(AS)是一种主要累及脊柱的慢性炎症性关节炎，是轴性脊柱关节炎的一种。该病主要导致关节和脊柱的强直和畸形。之所以称之为“强直”，是因为疾病进展到晚期会使关节融合，失去活动能力。脊柱像竹子，难以弯曲，不能自由活动。
强直性脊柱炎引起的症状有很多，例如，它可以引起脊柱关节的严重炎症，导致慢性疼痛和不适。它还会引起身体其他部位的疼痛和炎症，如肩膀、臀部、肋骨、脚后跟、手脚的小关节，甚至眼睛。如果不能得到早期诊断和规范治疗，可能会导致严重后果，影响患者的正常工作和生活。对于一些重度AS患者来说，就连走路、坐着、吃饭、喝水这些原本极其简单自然的事情也会变得异常困难。
虽然科学界对as的研究由来已久，但AS的病因仍不清楚。流行病学调查表明，遗传、环境和免疫因素在发病中均起作用。此外，研究证实，AS的发病与人类白细胞抗原(HLA)-B27密切相关，且有明显的家族聚集倾向。目前，还没有治愈强直性脊椎炎的方法。临床上主要是通过手术、药物和非药物的综合治疗来缓解疼痛和僵硬，或控制和减轻炎症和疾病进展。
创新靶向小分子和生物制剂不断涌现，正在改变AS治疗格局
可喜的是，近20年来，在科学界和医学界的共同努力下，强直性脊柱炎的药物治疗研究迎来了新的突破。回顾历史，早期主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)、肿瘤坏死因子- (TNF-)拮抗剂和一些能缓解病情的抗风湿药物。例如，目前已有多种TNF-拮抗药在世界各地获批上市，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利单抗、重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等。迄今为止，仍有大量针对TNF-靶向机制的AS治疗研究。
同时，随着医学领域对此类免疫性疾病发病机制认识的不断深入，AS领域新的治疗方法不断涌现。尤其是近年来，IL-17抑制剂和JAK抑制剂这两种作用机制不同的新药相继获批，给患者带来了新的治疗选择，改变了AS疾病的治疗模式。
对此，北京协和医院风湿免疫科主任曾晓峰教授评价道：“靶向治疗药物，包括生物制剂和小分子化合物，是探索治疗AS新药开发中非常有前景的方向。比如现在流行的TNF-抗体、IL-17抗体、小分子JAK抑制剂已经上市，带来了疾病治疗的突破。同时，许多新的靶点或作用机制药物也在AS研究中。我相信未来会有越来越多的创新疗法出现，给AS患者带来福音。”
根据delve insight 2021年发布的统计数据，全球至少有30多家知名公司正在开发AS therapy。根据公开资料的统计，许多IL-17抑制剂和JAK抑制剂正在进行AS的临床研究。
毫无疑问，IL-17是AS研究的热点之一。研究表明，IL-23/IL-17在多种慢性炎症性疾病的发病中起着关键作用，IL-17是AS发病中的关键炎症细胞因子。在该领域，诺华公司的secukinumab于2015年在欧盟获批用于治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎，成为继抗TNF-单克隆抗体获批10多年后，在as治疗领域新的治疗突破；礼来公司的IL-17A拮抗剂ixekizumab也引起了广泛关注。2019年被FDA批准扩大治疗活动期强直性脊柱炎的适应症。
有了这个“星形”信号通路，一批治疗炎症性疾病的新药诞生了。目前临床上可以看到更多的作为这个方向的候选药物。文章开头提到的优士比公司抗IL-17A/F抗体bimekizumab的三期研究成果，是该领域近期的又一重要进展。
值得一提的是，随着我国创新药物的蓬勃发展，针对这一靶点的研究也日益增多。公开资料显示，恒瑞医药、君实生物、康方生物、丽珠医药/新康禾生物、三生郭健生物、屯信生物均有IL-17靶向产品在研，多个产品的临床开发适应症包括强直性脊柱炎。
在小分子化学药物领域，JAK抑制剂被认为在AS治疗领域有很大的前景。JAK有四种亚型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该蛋白家族介导多种炎症因子的信号转导，其中JAK-STAT通路被认为与强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病的发生有关。在该领域，艾伯维的upadacitinib已于2021年初在欧盟获批扩展适应症，用于治疗常规治疗效果不佳的成人活动性as患者；同年年底，辉瑞公司的托法替尼被FDA批准用于治疗特定as患者。它们已成为JAK抑制剂治疗AS的代表药物。与此同时，还有许多其他新药管道在研究过程中。例如，由Gilead Sciences和Galapagos联合开发的选择性JAK1抑制剂filgotinib也在许多临床试验中探索治疗多种炎症性疾病，包括强直性脊柱炎。
在中国，许多JAK抑制剂正被开发用于治疗AS。如恒瑞药业子公司瑞氏生物的JAK1抑制剂SHR0302片用于强直性脊柱炎的研究处于三期临床阶段，近期进入活动期放射学阴性轴性脊柱关节炎(nr-axSpA)的三期临床阶段，属于伴有as的轴性脊柱关节炎。还有柯灵制药的选择性JAK1抑制剂LNK01001，泽京制药的JAK抑制剂，盐酸杰克替尼等。这些都在AS疗法的临床开发中。
无锡临床总经理李永军博士评价道：“强直性脊柱炎(AS)是一种自身免疫性疾病，目前无法治愈，临床治疗存在巨大的未满足需求。近年来，随着自身免疫性疾病发病机制的不断科学突破，许多创新疗法相继问世，为AS的治疗改革带来了曙光。期待看到更多该领域创新药物临床研发的新进展，为患者带来持续改善甚至治愈。”公开资料显示，药明康德的全资子公司康德弘毅致力于为全球合作伙伴提供全方位的临床研究服务，帮助创新和突破性的医药产品尽快上市，造福患者。
展望未来：期待更多、更精准AS创新疗法到来
如上所述，从公开信息和最新研究文献中可以看出，越来越多不同类别AS的潜在疗法正在被探索。例如，百时美施贵宝(BMS)公司免疫管道中的MK2抑制剂CC-99677治疗AS的研究已经进展到2期临床阶段；一些公司也在研究开发磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂。此外，近年来医学界也在探索干细胞治疗的新方法来干预和改善AS治疗。
今年3月，发表在《自然评论风湿病》上的一篇综述探讨了中轴脊柱关节炎未来治疗发展的机会。这是一种轴向脊柱关节炎。本文指出，目前这些疾病尚未满足的重要需求主要包括：寻找新的生物标志物来评估疾病活动，了解“治疗达标”策略对长期结果的真实影响，确定缓解预测因子的个性化药物，以及不同药物之间的有效性比较。
另一篇发表于2021年的综述文章基于转化研究和现有的动物模型数据，综述了轴性脊柱关节炎领域的一些新药靶点。指出调节转化生长因子- (TGF-)家族可能在骨形成中起特定作用。阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可能是一种有前途的抑制炎症的方法。通过细胞因子(如IL-2或IL-27)来重新平衡有偏见的免疫反应也可能是一个有吸引力的方向。文章还指出，通过整合多组学数据和人工智能工具，我们可以提高对疾病异质性的识别和区分，并有望在患者层面量身定制合适的治疗靶点。此外，针对非免疫细胞或代谢性骨改变可能是未来的进一步目标。
对于目前国内在AS领域的药物临床研究现状，曾晓峰教授表示：“目前AS的临床治疗还有很多未解决的需求，尤其是缺乏特别有效的药物。为了解决这个问题，研究者需要考虑AS的发病机制。这种疾病的发病率包括新骨、骨赘形成和脊柱附着点的炎症等。如果能抑制骨赘形成和强直，药物就能发挥其效力和治疗作用。还涉及到炎症，所以要先抑制炎症。”
“从创新药物研究来看，目前AS治疗的新靶点还是比较少的。药物临床研究主要集中在已证实且相对成熟的靶点，如TNF-、IL-17等。科学界需要寻找有效的新目标。”曾晓峰教授进一步提出：“目前科学界对AS发病机制的基础研究还不够。只有加大基础研究的投入，寻找和设计与疾病发病机制相关的靶点，研发和生产能与靶点有效结合的抑制剂，才能成为我们临床治疗研究的目标。我们还需要通过更多的临床队列来发现新的生物标志物，以帮助发现新药，让更多的患者受益。”
参考资料：
[1]轴性脊椎关节炎的治疗更新。检索于2022年3月10日
[2]治疗强直性脊柱炎的药物即将上市： delve insight的最新临床状况。检索于2021年4月15日，来自
[3]新强直-脊柱炎-治疗-Comi[2]轴性脊椎关节炎：新兴药物靶点。2021年5月17日检索自
[4]强直性脊柱炎的常规治疗。从
[5]脊柱关节炎中白细胞介素23-白细胞介素17途径对骨的影响。检索自2018年9月28日
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