9月7日，阿斯利康宣布其选择性抑制剂AZD5305获准临床，用于治疗晚期恶性实体瘤。这是一款选择性抑制剂，相较于阿斯利康已上市的PARP1/2抑制剂奥拉帕利，AZD5305有望克服已上市PARP抑制剂的副作用。在CDE官网的数据显示，PARP抑制剂在同类重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效。然而，无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明，部分不良反应可能来源于已上市PARP抑制剂对PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂AZD5305，旨在克服已有PARP抑制剂的副作用，构建下一代PARP抑制剂。2021年AACR会议上，阿斯利康首次披露了AZD5305的结构及早期数据。作为一种高效的PARP1选择性抑制剂，AZD5305在具备显著PARP1-DNA捕获活性的同时无PARP2活性，也不结合PARP家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性，且在临床前动物中表现出高口服生物利用度。在临床前毒理学中，AZD5305显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药14天后，奥拉帕尼（PARP1/2抑制剂）可导致血红蛋白减少多达50%，与临床观察到的贫血一致；而相同的实验条件下，当以预测的临床有效剂量给药时，AZD5305对任何血液学参数都没有影响。在体外，AZD5305选择性抑制DNA修复途径缺陷细胞系的生长，其IC50在个位数nM范围内，而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用（IC5010μM），这表明AZD5305在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利100mg/kg QD相比，用AZD5305≥0.1mg/kg QD治疗PDX可使肿瘤消退程度更深，停止给药后疗效持续时间也显著延长。
近年来，阿斯利康通过不断优化选择性抑制剂，以克服PARP抑制剂的副作用，为临床治疗提供新的选择。然而，PARP抑制剂的临床应用仍面临诸多挑战，如血液学毒性和其他毒性的限制。为解决这些问题，阿斯利康积极研发新型选择性抑制剂，以期为临床治疗带来更多突破。
值得关注的是，AZD5305的临床前实验数据表明，它有望克服现有PARP抑制剂的副作用，为患者带来更好的治疗效果。与奥拉帕利相比，AZD5305在临床前动物中表现出更优异的性能，且在临床前毒理学中显示出了优于奥拉帕利的特性。
此外，阿斯利康的这款新药在国内首次获批临床，有望为国内患者带来更好的治疗选择。通过AACR年会和Insight数据库的介绍，我们了解到，AZD5305有望为晚期实体瘤患者带来更好的治疗效果，有望为我国临床治疗带来新的突破。