继今年6月获批后，俄狄浦斯(通用名：nivolumab注射剂，海外商品名：Opdivo，海外通用名：Nivolumab)已于近日正式上市。这意味着大多数肺癌患者已经能够在家中使用这种PD-1抑制剂，这是中国大陆国家医疗产品管理局批准的第一种也是唯一一种用于肺癌治疗的药物！毫无疑问，癌症治疗进入免疫治疗时代是一个里程碑式的事件。今天，药明康德微信团队也将与读者一起回顾这一新药不平凡的R&D历程。
免疫系统与癌症
用免疫系统对抗疾病至少有300年的历史。据记载，1718年，一位英国外交官的妻子在伊斯坦布尔观察到“人痘疫苗”在当地非常流行。这是指将天花患者的痘疤磨成粉末，或者直接从患者身上获取脓液，使其与正常人接触。当时有些人并不知道免疫系统的工作机制，但他们知道这样做可以将天花的死亡率从30%降低到1%-2%。
不久之后，人类在预防天花方面又取得了重大突破。796年，英国皇家学会会员爱德华詹纳通过实验证明牛痘可以使人对天花免疫。——23名接种过牛痘的个体，即使接种了高危人痘，也不会出现全身症状。因此，詹纳本人被称为“疫苗之父”，他的发现启发了后人对免疫的研究。1882年，伊利亚梅奇尼科夫根据对吞噬作用的观察，提出了第一个关于免疫的完整理论；路易巴斯德发展了相应的细菌致病理论，也给人类带来了狂犬病疫苗和炭疽疫苗。
与威廉柯利博士的名气相比，这些天才因他们的免疫学研究而在全世界获得了巨大的名气。但在当时的肿瘤治疗领域，很多人都听说过他的根治术。在分析了大量癌症病例后，科莱博士发现，恶性肿瘤伴随的感染似乎给疾病带来了缓解。其中，链球菌引起的丹毒症状明显与软组织肉瘤的缓解有关。所以，他决定给癌症患者注射细菌或细菌制品来缓解他们的病情。
1891年，科莱医生给一名癌症患者注射了链球菌，这名患者的病情超出了外科手术的控制范围。正如他想象的那样，病人的肿瘤变小了。于是在接下来的40多年的医疗实践中，他用类似的方法治疗了1000多名癌症患者，并声称在骨瘤和软组织肉瘤方面取得了卓越的成果。
但质疑的声音从未停止。一方面，一些注射了细菌或其产品的病人死于败血症；另一方面，很多医生不相信单纯的细菌制品能对癌症治疗有任何作用。虽然科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们把他的疗法称为“科莱毒素”。随着放化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。与癌症免疫系统的第一次对抗草草收场。
PD-1：一个幸运的发现
许多重要的科学突破，最初往往来自于幸运的发现。就牛痘疫苗而言，我们现在知道，活性降低的病原体是疫苗研发的一个很好的起点，而詹纳当年用来接种的病原体活性已经被自然“灭活”，这是一个极其幸运的事件。90年代，另一个偶然的发现给后世带来了深远的影响。
当时，日本是全世界免疫学研究的重要地点之一。许多日本科学家发现了全新的细胞因子，确定了它们的相关受体，阐明了它们的信号通路，为免疫学的进步做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授是众多免疫学家之一。他的研究小组已经确定了IL-4和IL-5的cDNA序列，并发现了在抗体形成中起重要作用的AID酶。20多年前，他的研究小组专注于程序性细胞死亡。
一位名叫石田熊静的研究生接手了这个项目。他们获得了两种在特定条件下程序性死亡的细胞系(LyD9，一种造血祖细胞；2，一种T细胞杂交瘤细胞)，并作出了合理的假设，即当程序性细胞死亡启动时，相应的RNA和蛋白质合成也会启动。如果我们能找到这些RNA或蛋白质，我们就可能找到在其中起关键作用的基因。沿着这个思路，研究人员筛选出了一系列可能与程序性细胞死亡有关的cDNA，其中的第一个基因被命名为PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)。
研究人员随后进行了一系列分析，以确认PD-1基因的表达模式。通过这些数据，他们在论文中指出“PD-1基因的激活可能参与了经典的程序性细胞死亡过程”。由于PD-1在肿瘤免疫治疗中的重要地位，该论文至今已被引用1600多次。但当时没有人意识到这一发现的巨大临床潜力。
PD-1，免疫系统，癌症
将人类PD-1与免疫系统联系起来还需要几年时间。1999年，本庶佑教授的研究小组决定敲除小鼠的PD-1基因，看看它有什么功能。有趣的是，一半的PD-1缺陷小鼠出现了红斑狼疮样症状，这是一种严重的自身免疫性疾病。基于此，研究人员得出结论，这些小鼠的免疫系统被异常激活。也就是说PD-1可以抑制小鼠的免疫系统。
在本庶佑教授的合作下，阿琳夏普教授和戈登弗里曼教授随后发现了PD-1的两个配体PD-L1和PD-L2，并阐明了PD-1参与的信号通路。研究表明，PD-1确实可以抑制T细胞的功能，这也证实了本庶佑教授研究小组的推测。更重要的是，研究人员在《Nature Immunology》的一篇论文中指出，“在许多肿瘤细胞系中，PD-L1和PD-L2的mRNA水平是上调的”，这表明该途径与癌症有关。
说到PD-1在癌症治疗中的应用，我们不得不提到陈列平教授的名字。1999年，他在梅奥诊所的研究小组首次发现了帕金森病-L1(当时称为B7-H1)。后来，他的团队用无可辩驳的证据证明PD-L1在肿瘤的存活中起着至关重要的作用。在2002年《Nature Medicine》的一篇论文中，他们还发现PD-L1在黑色素瘤和肺癌中表达，可以促进肿瘤特异性T细胞的凋亡，阻止其攻击癌细胞。在一个关键的实验中，研究人员还在培养皿中显示，针对PD-L1的抗体可以逆转T细胞的这种凋亡！陈列平教授的研究小组在论文摘要中前瞻性地写道，“这些发现可能会导致基于T细胞的癌症免疫治疗。”
癌症免疫疗法
事实上，这并不是人类第一次想到通过免疫系统治疗癌症。半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖获得者弗兰克麦克法兰布尔内特博士提出了癌症免疫监测理论。据估计，人体内每天会产生多达3000个癌细胞，而正是我们免疫系统的监测和杀伤作用才能阻止它们形成肿瘤。
这个理论听起来很吸引人，但很少有人能证明。从目前来看，这一点都不奇怪。当时，常规免疫疗法主要针对肿瘤特异性抗原。有科学家认为，免疫系统一旦接触到这些抗原，就会像汽车踩油门一样，发动机高速运转，产生对肿瘤的免疫杀伤。但是，正如很多人指出的那样，肿瘤患者体内早已产生了无数的肿瘤特异性抗原，而这些抗原早就应该踩下油门奔向最大的免疫系统，却没有达到预期的效果。这是因为当时的人们并没有意识到，要让免疫系统成功工作，就必须卸掉它的“刹车”。
1996年，德克萨斯大学的詹姆斯艾利森教授在癌症免疫治疗领域取得了突破。他的团队发现CTLA-4蛋白是免疫系统的刹车之一。而抑制CTLA-4的功能确实可以起到抗肿瘤的作用。——在老鼠体内，研究人员注射了抑制CTLA-4的抗体，发现老鼠体内的肿瘤迅速缩小。更有甚者，这些小鼠似乎对肿瘤免疫，新植入的癌细胞无法顺利在其中生根发芽。这一突破发表在《科学》杂志上。
本庶佑教授和其他学者很快意识到PD-1可能是一种类似的“免疫制动器”，陈列平教授的发现指出了一种可行的方式。2002年，京都大学的本庶佑教授与Ku常波教授合作，证明抑制小鼠PD-1通路可以大大增强其对肿瘤的抵抗力。在PD-L1抗体的作用下，黑色素瘤细胞的生长明显受到抑制。在缺乏PD-1的小鼠中，黑色素瘤细胞被完全抑制。“这些结果表明.抑制PD-1与PD-L1的结合将有望导致特定肿瘤的免疫治疗。”研究人员在论文摘要中写道。
本庶佑教授知道，是时候将这项研究转化为患者的新药了。
穿越死亡谷
科学转化从来都不是一条简单的道路，本庶佑教授迈出的第一步就遇到了挫折。京都大学和很多以科研为主的机构一样，在专利申请方面没有太多经验，帮不了他。因此，本庶佑教授不得不依靠他在业内的人脉，与小叶制药合作，申请PD-1免疫疗法的临时专利。
但这并不意味着任何制药公司愿意帮助开发这种免疫疗法。尽管本庶佑教授充满信心，但他在医学领域遇到了困难。当时，许多试图用免疫疗法治疗癌症的临床试验都以失败告终，包括与他共同申请专利的小叶药物。本庶佑教授接触的所有日本公司都对这一想法表示怀疑，并拒绝承担R&D的项目。无奈之下，本庶佑教授只能放眼海外。
有趣的是，远在太平洋之外的Medarex公司对此非常感兴趣。总部位于普林斯顿的Medarex拥有业内先进的全人类抗体开发平台，正在寻找潜在的R&D项目。1999年，这家公司曾与James Allison教授达成合作，研发出一种抗CTLA-4的抗体药物(这种名为ipilimumab的抗体已于2011年获得FDA批准，商品名为Yervoy，但在中国大陆尚未获批)。
Medarex的乐观最终让小叶制药决定参与这个项目。2005年，两家公司达成合作，共同推进这种免疫疗法的临床研发。
2009年，全球知名药企百时美施贵宝(BMS)成功收购美达瑞。在这次独一无二的收购下，这种免疫疗法的研发在BMS-936558(后来称为nivolumab)的名字上有了质的飞跃。
2012年，一项关于《新英格兰医学杂志》的研究引起了业界的广泛关注。在1期临床试验中，296名不同类型肿瘤的患者接受了nivolumab治疗，取得了前所未有的结果。这种免疫疗法对许多不同类型的肿瘤都有效。在本研究中，非小细胞肺癌患者的缓解率为18%，而黑色素瘤患者和肾癌患者的缓解率分别为28%和27%。更重要的是，缓解期患者的疗效还很长，有的患者缓解期长达一年以上。055-79000指出，这是免疫疗法30年来交出的最好成绩。次年，《新英格兰医学杂志》杂志将癌症免疫疗法列为“年度科学突破”。
Nivolumab (Nivolumab注射剂，即俄狄浦斯)之后的研发过程并没有让等待这种创新疗法的患者失望。2014年7月4日，这种新药在日本首次获准上市，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。如今，它已在全球超过65个国家和地区获批上市，为大量患者带来了希望。在晚期非小细胞肺癌的治疗中，从全球多个临床试验中获得的真实世界数据证明，它在不同国家的患者中具有相同的疗效和安全性。在长期随访中，俄狄浦斯治疗晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率达到16%，明显好于以往不足5%的数据。
加速来到患者身边
在政府诸多利国利民的新改革下，创新药的审评审批取得了诸多突破，海外新药来到患者手中的速度近年来也有了显著提升。2017年12月，《科学》发布。对恶性肿瘤等疾病能够取得明显临床优势的创新药，有望获得优先审评审批。Diovo从这些创新政策中受益匪浅。
随着PD-1抑制剂的第一个关键的3期临床试验在中国大陆开始，CheckMate-078招募的90%的患者来自该地区。预设的中期分析结果表明，使用俄狄浦斯的生存效益是显著的。与化疗相比，俄狄浦斯可以降低32%的死亡风险。无论PD-L1是否表达，所有鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者都可以获得生存益处。这也使Odivo成为第一个经III期临床试验证明可为中国大陆晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存益处的PD-1抑制剂。
这些数据与国际大规模临床试验结果一致，证实了俄狄浦斯的东西方人群没有显著差异。因为中期分析结果优秀，该研究于去年11月被数据监测委员会提前终止，并被中国国家药品审评中心授予优先审评资格。今年6月15日，俄狄浦斯成为中国大陆首个获批的癌症免疫疗法，也是目前唯一获批用于治疗肺癌的PD-1抑制剂。距离百时美施贵宝2017年11月提交上市申请，刚刚过去半年多。
值得一提的是，肺癌是我国发病率最高的癌症，也是癌症死亡的首要原因。CheckMate-078首席研究员吴一龙教授指出，获批后，“奥迪沃将为中国的医生和非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并使部分患者实现长期生存，具有划时代的意义”。
造福更多中国患者
我们认为，非小细胞肺癌适应症的批准，只是奥迪沃惠及中国广大患者的开始。
也是肺癌。今年8月17日，经FDA批准，这一重量级免疫疗法成为近20年来首个针对小细胞肺癌的免疫治疗方案。
除了肺癌，肝癌和胃癌是中国第二和第三大癌症死亡原因。目前，俄狄浦斯在中国大陆尚未被批准用于治疗肝癌和胃癌，但世界各地的多项临床试验表明，这种重磅炸弹疗法也有望为患有这两种癌症的患者带来福音。
在肝癌方面，nivolumab于2017年9月获得FDA批准，用于此前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。也是迄今为止全球肝癌治疗中唯一获批的免疫肿瘤治疗药物。受支持的CheckMate-040研究显示，之前接受索拉非尼治疗的所有患者的中位总生存期(OS)为15.6个月，而疾病稳定(SD)患者的中位OS为16.7个月。在已经达到缓解(CR或PR)的患者中，中位OS更长，这还没有达到，长期受益是明显的。在缓解持续时间(DOR)方面，治疗组的数据可以达到19个月，获益同样明显。然而，在没有接受索拉非尼治疗的患者中，所有患者的中位总生存期更长，达到28.6个月。缓解期为17个月。
Nivolumab对胃癌也显示出积极的疗效。ATTRACTION-2临床3期研究显示，与安慰剂相比，nivolumab显著降低了37%的患者死亡风险。此外，nivolumab的客观缓解率(ORR)为11%，缓解持续时间(DOR)为9.5个月。值得一提的是，nivolumab的3-4级不良反应仅为10%，而由于治疗相关不良事件而退出的比例仅为3%，与安慰剂组的2%相似。Nivolumab已在日本等许多东亚国家和地区被批准用于治疗不能切除的晚期或复发性胃癌。
纵观全球，目前俄狄浦斯已获批17个适应症，涉及9个肿瘤种类。其与Epilimumab注射液(海外商品名Yervoy)的联合用药是全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，在美国已被批准用于治疗黑色素瘤、结直肠癌、肾癌。在诸多记录下，大量中国患者的未来可期。
从1992年偶然发现药物靶点，到2014年全球首个创新药物获批，再到2018年惠及中国患者，这一突破性的免疫疗法走过了26年的漫漫长路。在此，我们向基础科学家、新药研究人员、药品监管部门致以崇高的敬意。是你们的努力、坚持和创新，给中国很多癌症患者带来了改写人生的新机会。
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