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一文读懂 | ADC的“双刃剑”:旁观者效应

2023-04-23 责任编辑:未填 浏览数:25 恩都医药招商网

核心提示:综上所述,“旁观者效应”是指某些ADC对靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞具有抗肿瘤活性,而不考虑这些细胞的靶抗原表达。功效:目前认为具有旁观者效应的ADC适用于靶抗原表达不均一的肿瘤(例如HER2)。。

抗体药物偶联物(ADC)是抗肿瘤药物研发的热点。看相关资料的时候,经常会看到这样一个名词——“旁观者效应”!如果把ADC知识当成考试的话,“旁观者效应”一定是必考项,重点抽出来了!

ADC面临的挑战:肿瘤异质性

ADC进入实体瘤的治疗始于2013年,FDA批准HER2-ADC emtuzumab (T-DM1)用于晚期乳腺癌的治疗。随着时间的推移,抗体、接头、有效载荷等技术不断完善,ADC应运而生。

ADC治疗实体肿瘤面临的一个重要挑战是肿瘤组织或转移灶中靶抗原的异质性表达,即可能同时存在靶抗原高表达、低表达或无表达的细胞,从而影响ADC的疗效。“旁观者杀伤效应”成为了解决这一问题的可能方案。

旁观者效应

ADC作用的主要步骤包括:1)ADC与肿瘤细胞靶抗原的结合;2)通过内化进入肿瘤细胞;3)溶酶体降解;4)释放细胞毒性负荷。“旁观者”,顾名思义,是指靶抗原阳性细胞周围的细胞,无论这些细胞是否表达靶抗原或其表达水平如何。

下面是无(上半部分)和有(下半部分)旁观者效应的ADC功能图。接下来,将详细解释ADC的三种基本结构。

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注:图的左边部分显示了肿瘤内部的异质性,即以亚克隆进化的形式发展,这是实体瘤的典型特征之一。图中绿色细胞代表靶抗原高表达的肿瘤细胞;蓝色细胞代表靶抗原低表达的肿瘤细胞;生氯细胞代表不表达靶抗原的细胞。

一、具有靶向作用的抗体

抗体接头的化学稳定性非常重要。如果要在ADC内化之前释放细胞毒性负荷,从而杀死靶抗原阳性细胞周围的细胞,就必须在ADC特异性和对正常组织的损伤之间取得平衡。

第二,连接器

主要分为可切割型和不可切割型。可裂解的接头可分为化学不稳定的接头(例如,PH敏感的腙键、二硫键等。)和酶不稳定的接头(例如,可被组织蛋白酶B切割的肽、-葡萄糖醛酸酶敏感的接头、-半乳糖苷酶敏感的接头等。).

不可切割的接头由共价接头(例如硫醚键等)表示。),其通常需要在细胞中被切割(例如,通过溶酶体酶)以释放负荷。因此,具有不可切割接头的ADC在血浆中更稳定,并且内化对于释放负荷是必不可少的。

三。负荷

负载的化学结构3354,尤其是它的电荷3354,被认为是旁观者效应的关键。事实上,该负载必须能够穿透细胞膜的磷脂双分子层并离开靶细胞以杀死周围的肿瘤细胞。因此,负载应该是非极性或疏水性的。相反,如果ADC的负载是极性的(例如,T-DM1的负载),细胞毒性药物将被捕获在靶细胞中。

功效:目前认为具有旁观者效应的ADC适用于靶抗原表达不均一的肿瘤(例如HER2)。相反,没有旁观者效应的ADC更适合于均一表达靶抗原的肿瘤类型(如血液肿瘤)。安全性:旁观者效应可能引起非肿瘤组织的毒性,这也是临床关注的问题。由于明显的安全性问题,ADC的早期临床试验被暂停。

综上所述,“旁观者效应”是指某些ADC对靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞具有抗肿瘤活性,而不考虑这些细胞的靶抗原表达。有两种可能的方式:1。在ADC内部化之前释放负载;2.细胞内负荷可以通过细胞膜扩散。这种药理特性与ADC的结构设计,尤其是接头和有效载荷的生化特性密切相关。目前,临床前研究已经设计了评估旁观者效应程度的数学模型。

T-DM1 vs DS-8201

有许多关于HER2-ADC中旁观者效应的研究,这可以部分解释两种基于曲妥珠单抗的ADC之间的疗效和安全性差异。

首先,T-DM1是一种非切割接头,它的负载DM1是极性的,不能穿透细胞膜。其在乳腺癌治疗中的有效性已得到证实。然而,在HER2胃癌和结肠直肠癌中,T-DM1未能复制乳腺癌中的生存益处。关于T-DM1在不同肿瘤类型中疗效差异的原因,已经提出了许多假说,如HER2在不同肿瘤组织学类型中的不同驱动作用,T-DM1在胃癌中的细胞内代谢,HER2表达谱的异质性和动态性等。

让我们看看T-DXd(DS-8201),它使用了一个可裂解的连接子。装载的DXd可以穿透细胞膜。T-DXd已被批准用于HER2乳腺癌和胃癌的治疗,在结直肠癌中也表现出一定的抗肿瘤活性。此外,在HER2低表达的乳腺癌患者中,T-DM1的治疗效果不好,而T-DXd显示出益处。

HER2的表达是异质性的,尤其是在胃癌中。T-DM1和T-DXd之间的疗效差异是否是由于旁观者效应需要更多的研究来明确。然而,这可能是支持旁观者效应的临床证据之一。

同时需要注意的是,负荷在靶肿瘤细胞周围扩散或进入血液循环,可能会相应增加毒性。目前,市场上用于ADC的高效化学药物负载,在亚纳摩尔浓度下即可显示细胞毒性,不适合作为游离药物进行全身给药。现有临床资料显示,与T-DM1相比,大多数新型ADC的不良反应更高。

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HER2-ADC相关的间质性肺病(ILD)的发病率图片来自JAMA Oncol。2021;7(12): 1873-1881.

写在最后:ADC代表一类抗肿瘤活性高的药物,“旁观者效应”的存在被广泛关注。然而,也有临床前或临床数据表明,一个更稳定的没有旁观者效应的ADC也可以在靶抗原表达较低的肿瘤中显示疗效。因此,如何平衡旁观者效应的获益与脱靶毒性,是实现理想ADC的必要特征,还是仅仅是ADC结构设计中需要考虑的因素,需要更多的研究来回答。

参考

1、Curr Oncol代表2022年3月19日。doi: 10.1007/s11912-022-01266-4。

2、JAMA Oncol。2021;7(12): 1873-1881.

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