细胞核受体结合SET结构域家族蛋白（NSD）与多种人类癌症密切相关，然而其背后的分子机制目前研究人员还并不清楚。近日，一篇刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国南方科技大学等机构的科学家们深入研究并分析了NSD2和NSD3与核小体复合体的低温冷冻电镜结构，这或为NSD2和NSD3基于核小体的识别以及阐明其组蛋白修饰机制提供了新的线索和思路。
基因组DNA能够缠绕在组蛋白八聚体（H2A， H2B， H3和H4）上形成染色质-核小体的基本单位，组蛋白赖氨酸甲基转移酶最多会将3个甲基集团催化转移到组蛋白H3和H4尾部的特定赖氨酸（K）残基上，这对于调节染色质的结构和基因表达都至关重要，组蛋白赖氨酸甲基转移酶的失调往往与多种癌症和其它疾病发生直接相关。
NSD家族蛋白是特定的组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶，NSD2在多发性骨髓瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的发病机制中扮演着关键角色。NSD1和NSD3的异常表达也与多种人类癌症发生直接相关，比如急性髓性白血病、乳腺癌、肺部鳞状细胞癌和头颈癌等；NSD甲基转移酶能够表现出一种自我抑制的状态，并能通过与核小体进行结合后得以缓解，从而就能使得组蛋白H3在赖氨酸36位点（HSK36）上发生双甲基化。然而研究人员并不清楚其背后的分子机制。
文章中，研究人员利用最先进的低温冷冻电镜技术捕捉到了NSDs蛋白与核小体形成的复合体的详细三维分子结构，他们发现，将NSD2和NSD3与核小体进行结合后就能促进连接区域附近的DNA展开包裹，从而在组蛋白八聚体和DNA的展开部分之间释放出能插入到NSD蛋白催化结构域的空间。NSD2或NSD3与核小体之间的DNA和组蛋白特异性接触或会精确地将酶类定位到核小体上，这或许就解释了HSK36的甲基化特异性。
此外，研究人员还发现，NSD蛋白和核小体之间的相互接触能被复发性癌症相关的NSD2和NSD3的突变所改变，这些与癌症相关的突变会促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤生长；本文研究所揭示的详细分子机制或有望帮助研究人员开发新型疗法并提供有价值的信息帮助开发治疗NSD相关肿瘤疾病的新型药物或疗法。
原始出处：
Li, W., Tian, W., Yuan, G. et al. Molecular basis of nucleosomal H3K36 methylation by NSD methyltransferases. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-03069-8