Marinus Pharmaceuticals 宣布其 GAGA 受体别构调控剂加奈索酮在一个结节性硬化症（TSC）患者群体中表现出显著的降低癫痫发作频率的效果。为了验证其临床潜力，CALM（冷静）单臂二期临床试验招募了23名对标准疗法耐药的 TSC 患者。经过四周的治疗，患者的癫痫发作频率降低了16.6%，其中主要的单侧病灶亚型下降了25%，有30%的患者下降幅度超过了50%。
加奈索酮是一种被称为神经活性甾体的药物，其与Sage的产后抑郁药物Zulresso的化学结构非常相似。加奈索酮主要通过与GABA-A受体的别构结合来增强GABA信号，并与其他传统的GABA别构调控剂的结合模式不同，对突触外GABA受体亚型也具有较高的选择性。GABA受体是中枢神经系统的主要抑制性受体，其功能下降可能导致中枢过度激活，从而引发多种疾病，如失眠和癫痫。
Zulresso主要用于治疗各种严重癫痫，尽管在临床实践中表现良好，但其疗效仍受到质疑。加奈索酮的药代性质较好，可以采用IV转口服的方式进行给药。去年，加奈索酮在一个被称为CDKL5缺失症（CDD）的罕见癫痫病三期临床试验中取得了试验一级终点。然而，由于试验的单臂设计，患者的数据存在较大偶然性。此外，还有17%的患者因无效退组或不良反应退组，这占总人数的17%。
尽管加奈索酮在CDD的成功部分归功于其对照组的表现优于历史对照，但这一现象并不罕见。在临床实践中，一个好药需要能够应对这些背景波动。三期临床试验的患者情况更加复杂，对药物疗效和耐受性的要求也更高。小公司对三期临床试验数据的需求比大药企更迫切，通常会冒更大的风险。因此，大药企可能会放弃一些产品，而小企业则可能会将它们推向市场。
然而，根据如此平庸的二期试验结果进入患者更加复杂、对照更加严格的三期试验总体上还是一个与虎谋皮的生意，失败风险非常大。