11月23日，在亚洲ESMO年会上，加拿大生物技术公司Zymeworks与合作伙伴百济神州共同宣布了一项关键的HER2双特异抗体ZW25在晚期实体瘤患者中的临床进展。这一临床试验招募了69名晚期HER2表达非乳腺癌实体瘤患者，包括胆管癌（BTC）、胃食管连接癌（GEA）和CRC患者。这些患者之前平均接受过3种疗法，其中59%的的患者接受过HER2疗法。在57名可评价患者中，ZW25产生了44%的部分应答和26%的疾病稳定率，32%的患者疾病稳定时间超过6个月。
BTC、GEA和CRC的PR分别为67%、46%和39%，ZW25在参与人数较少的实体瘤患者中显示了广泛的应答。药源解析HER2是一个广泛表达的受体蛋白，过度表达、基因扩增或激活变异是实体瘤肿瘤获得增长优势的主要手段。
过去几年，HER2抗体、ADC、HER2/HER3二聚抑制剂等颠覆性的治疗手段已经改变了HER2高表达乳腺癌的治疗。例如，最近Fc优化HER2抗体、新型HER2-ADC等在已知药物耐药人群和HER2低表达人群中显示了显著疗效。尤其是第一三共的DS-8201显示乳腺癌以外HER2表达实体瘤具有广谱疗效，阿斯列康以69亿美元天价获得了该产品在日本以外的权益。
然而，除了在HER2高表达乳腺癌和一线GEA之外，目前HER2药物在其他实体瘤的应用仍然有限。ZW25作为一项特殊的双特异抗体，与HER2的两个不同表位结合。其中一个重链、轻链来自同一单链的片段与曲妥珠单抗的结合表位ECD4结合，另一个轻重链分开的片段与帕妥珠单抗的结合表位ECD2结合。这两部分通过一个叫做Azymetric的技术链接起来，成为一个完整的双抗。
这种机制据说可以将更多HER2受体聚合起来，增加HER2内吞，从而更有效地降低细胞表面的HER2水平。而传统的HER2抗体只能将一对HER2拉到一起。体外实验显示，ZW25的HER2内吞效率是帕妥珠单抗的2倍左右。另外，据称这种机制也增加了ADCC毒性。
尽管从原理上看，ADC理论上也可以杀死所有HER2表达肿瘤细胞，但肿瘤药物的治疗窗口是一个关键问题。ADC在治疗实体瘤方面取得了很高的疗效，但需要避免乱杀无辜的副作用。通过诱导HER2聚合，可能更安全地阻断HER2技术，从而提高安全剂量，提高疗效。
此外，HER2药物具有很强的免疫激活效应。最近有研究称HER2可能是一个STING抑制剂，而HER2抗体则可能是STING的间接激动剂。与传统HER2抗体相比，ZW25的机制可能对免疫系统产生不同的影响，但目前尚无系统的比较。
目前，除了乳腺癌之外，其他实体瘤的HER2药物也几乎没有批准。Zymeworks正在策划一个名为“ZW25”的双重特异性抗体，用于治疗HER2高表达的实体瘤。尽管抗体药物已经成为新药的主要组成部分，但真正有效的实体瘤抗体药物仍然有限。寻找更多有足够选择性的新型实体瘤抗原是关键的，也是最重要的工作。
然而，利用ADC、CAR-T和双抗等技术，对现有靶点进行更深入的挖掘，仍然是有价值的研发投入。