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序言
直接压缩(DC)技术由Milosovitch于1962年首次提出。在此之前,原辅料需要制粒后才能压片。由于DC技术避免了湿热等单元操作,对湿热敏感的API也可以选择口服固体片剂作为方便的给药形式。DC的概念进一步促进了固体口服片剂的发展。目前,DC被广泛用于新药早期临床制剂的开发。由于新药成功概率低,DC这种开发周期短的制剂技术可以加快新药的早期临床试验。在提高新药临床试验进度的同时,也避免了新药前期高失败率带来的制剂开发高沉没成本。下面将介绍DC技术。
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DC全景图
与传统的固体口服片剂技术相比,可以获得完整、准确的DC全景。
2.1 DC优势
由于处方工艺简单,粉末直接压片正成为越来越多口服固体片剂的首选。将API与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等简单混合。然后是平板。与湿法制粒法相比,DC制粒法避免了湿热,从而避免了湿热不稳定药物的研制。此外,DC制备的产品不存在传统工艺造成的片剂老化、溶出慢的问题。
DC单元操作少而简单,一般只包括混合和压片。湿法或干法造粒设计有很多单元操作,每个单元操作都面临验证、收率、清洗、记录等事项;在实际生产过程中,GMP导致生产设备和人员成本高。
2.2 DC的不足
与湿法制粒不同,原辅料的理化性质显著影响DC工艺,如高载药量处方、原辅料的流动性或可压缩性会限制DC的使用,尤其是在放大工艺中;因此,是否采用DC应根据产品特点进行选择。
DC的一个缺点是它的可扩展性。主要是工业压片速度变化带来的可压性和流动性问题。干湿法制粒通过二次制粒大大提高了原辅料的可压性和流动性,具有良好的可扩展性。DC材料的流动性主要由原辅料的流动性和可压性决定,一般活性药物(API),尤其是微粉化或高载药量药物的流动性和可压性较差。DC级辅料存在许多缺陷,如微晶纤维素(MCC)流动性差,提供高稀释性、粘附性和可压性,其流动性和可压性是压片的速度敏感性。
DC关心的另一个问题是内容的一致性。与干湿法制粒不同,DC只是将原料药和辅料简单混合,原料药和辅料主要靠静电或表面张力粘附。但这种结合力不够强,容易导致不同原辅料在混合或压片过程中分层,进而导致产品含量不均匀。为了避免这个问题,一种方法是使DC的原料药和辅料之间的粒度分布和密度尽可能接近。但有时API是微粉化的,要找到粒径接近API的辅料显然不切实际。针对上述问题,可以采用有序混合的方法:在实际操作中,将粒径较小的原料药与具有一定粘附性的大颗粒辅料(一般为MCC)预混合,再与其他辅料进行第二次混合,可以有效避免产品含量均匀度的问题。这种有序的混合方法甚至可以帮助DC工艺开发出载药量为0.1%的产品。
与干法制粒一样,DC不能直接制备有色片剂。高剪切湿法制粒可以制备颜色均匀的有色片剂,而DC混合工艺不能有效均匀地混合着色剂,容易导致片剂色差。片剂的颜色容易污染设备和患者皮肤。
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DC处方
因为DC对API的性质很敏感。当载药量较低时,DC容易混合不均匀;当载药量太高时,特别是当API流动性和可压缩性差时,DC容易出现流动性和可压缩性问题。基于药物负荷的DC设计空间如fo所示
稀释剂作为DC最常用的辅料,其性能影响着DC的流动性和压缩性,是一种至关重要的辅料。除了常规稳定的物理化学性能外,DC稀释剂还应具有良好的粘附性。
3.1 稀释剂
对于高载药量但可压缩性差的原料药,可压缩性和DC稀释剂的稀释尤为重要。辅料的稀释性能通常指稀释剂能将处方压缩成可接受的产品时,原料药在处方中的最大比例。低密度和孔隙率的MCC具有高的可稀释性和可压缩性,而喷雾干燥乳糖的可稀释性差。
MCC作为目前DC唯一的粘合剂,可以为材料提供良好的可压缩性。MCC的粒度分布较大,适合与不同粒度的原料混合,不易混合分层。因为微晶纤维素是纤维状的,其流动性比喷雾干燥的乳糖差。在高湿度下,MCC具有一定的吸湿性,因此MCC多的片剂在高湿度下容易软化,但过程是可逆的。常用的MCC等级是PH102。
MCC
在DC,喷雾干燥乳糖(SDL)是第一个使用乳糖作为填充剂,具有良好的流动性和可压缩性。SDL的球形使其成为DC稀释剂中最好的流动性辅料。SDL密度高导致API稀释性差,SDL的可压缩性比MCC差。虽然SDL是一种脆性辅助材料,但它的碎裂倾向较低,因此它对润滑剂的敏感性与MCC相同。SDL中含有一些无定形乳糖,可以改善SDL的可压性。快速Flo系列产品含有高无定形乳糖,具有良好的可压缩性。另外,乳糖存在配伍问题,容易与含有伯胺或仲胺的原料发生美拉德反应,导致片剂变成黄褐色。
乳糖
DCP是DC使用最广泛的无机稀释剂,具有良好的流动性和可压缩性。DCP作为一种脆性附件,对润滑剂不敏感。DCP溶于酸,但难溶于水和碱。无崩解作用,不建议在难溶性原料药中大量使用。
磷酸二氢钙(DCP)
DC常用的超级崩解剂有三种:交联羧甲基纤维素钠(CCS)、交联聚维酮(PVPP)和羧甲基淀粉钠(SSG)。与湿法制粒相比,通常较低的剂量(0.5-4%)就能达到快速崩解。
对于MCC这种部分崩解的辅料,其崩解依赖于压片力,崩解能力不够强。加入超级崩解剂可以补充MCC,加速片剂的崩解。以水不溶性DCP为稀释剂时(尤其是广泛使用时),需要加入超级崩解剂以达到快速释放的目的。水溶性辅料乳糖一水合物作稀释剂时,崩解剂用量应> 2%,否则产品的溶出度将取决于乳糖在片剂中的缓慢溶解和溶出,而不是片剂的崩解;一般来说,崩解的溶出速率比溶解的快。
为了使片剂崩解后的API粒径为初始粒径,崩解剂的混合均匀性很重要。对于载药量较高的处方,由于API在整个处方中所占比例较大,在混合压片的过程中,容易出现API颗粒与API颗粒直接挤压在一起而没有崩解剂,导致产品溶出缓慢或差异较大。对于高载药量的处方,0.5%交联羧甲基纤维素钠可以改善上述问题。
3.2 崩解剂
一般DC辅料的流动性不如干湿法制粒后的物料流动性好。为了提高压片时混合的均匀性和片重的差异,通常加入0.1-0.5%的硅胶以改善物料的流动性。
一般需要在配方中加入润滑剂(一般是硬脂酸镁),以减少产品与设备模具之间的粘连和摩擦。但对于压片时不产生新表面的塑料辅料(如MCC),润滑剂容易在其表面形成疏水性润滑膜,会干扰压片时物料的粘附,降低片剂的硬度,减缓产品的溶出。为了改善上述问题,润滑剂的使用原则是:在保证正常释放的情况下
此外,可以使用替代润滑剂来改善过度润滑的问题。如硬脂酸、氢化植物油、硬脂酰富马酸钠等作为润滑剂,但用量需要增加。
3.3 助流剂和润滑剂
常见处方:
通用流程:
1.原辅料通过30-50目筛(600-300m),常用40目筛(425微米);其中胶态二氧化硅也能过20目筛(850 m);
2.将部分监控化学品与原料药预混合,通常为3-5分钟,以提高原料药含量的均匀性;
3.加入除润滑剂外的其他辅料继续搅拌,一般搅拌10-20min;
4.加入润滑剂,最后搅拌3-5min,避免过度润滑;
平板电脑
3.4 常见DC处方工艺
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DC关键性质
一个好的片剂配方工艺应该采用低压制力,保证片剂的硬度和脆碎度,同时保证片剂的快速崩解和溶出。在载药量较低的情况下,同时满足上述标准挑战并不大,其关注点在于混合和含量的均匀性。对于高载药量的处方,原料药的性质起主导作用;对于含有大量可压性差的API的产品,挑战在于如何在处方中加入少量稀释剂来改善产品的可压性,获得硬度和脆碎度合适的产品。DC唯一真正的粘合剂是MCC,在3-5%的含量水平下能显著改善产品的可压性,而DCP和乳糖没有类似的效果。处方中MCC的用量没有限制,除非存在API被MCC吸附的风险。加入水溶性稀释剂乳糖和超级崩解剂可以提高吸收风险。
4.1可压性
物料的流动性影响片重差异、混合均匀性等。干湿法制粒的目的之一是提高物料的流动性。DC没有造粒单元操作,所以一般采用流动性好的辅料来提高物料的流动性。对于低载药量的处方,可以通过添加大量的直压辅料来改善材料的流动性;但对于载药量较高的处方,一般需要添加额外的助流剂(如硅胶,0.1-0.5%),以进一步改善材料的流动性。助流剂还能拮抗润滑剂过度润滑、片剂粘冲等问题。但所谓不流不分,助流剂用量大容易造成物料间分层,导致含量不均。
目前压片机基本采用强制填充,可以克服物料流动性问题,保证片重的均匀性。当然,任何事物都有两面性,强迫叶轮在填料中旋转相变延长了润滑剂的混合时间,可能会造成材料的过度润滑。
4.2流动性
没有DC制粒工艺,因此其含量均匀度是挑战之一。通过简单地将原辅料与DC混合,就可以达到混合均匀的目的。而密度、粒度、外观不同的原辅材料,在混合过程中容易混合不足或混合过度,产生均质性问题;尤其是微粉化原料药或低载药量的处方。在DC的实际混合过程中,可以采用有序混合,即将颗粒较大的不规则填充剂(常用MCC)与API预混合,再与其他辅料混合;通过MCC对API的吸附和稀释,提高了内容物混合的均匀性。
4.3含量均一性
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DC作为20世纪60年代提出的制备口服固体片剂的方法,已经发展了半个世纪,全球约有一半的片剂采用DC技术。DC技术具有工艺简单、操作方便、处方工艺开发周期短、中控少、避免潜在交叉污染等优点。当然,目前DC技术仍存在一些不足,如混合均匀性和工艺可扩展性。推动DC发展的主要力量来自于直压配件的发展。随着越来越多的直接压缩附件的出现,DC技术的应用将得到进一步发展。
参考资料:
生物药剂学在药物研发中的应用
2安塞尔药物剂型传递系统
3.类药物性质:概念、结构设计和方法
4 .固体口服制剂的研究与开发
5应用生物药剂学和药代动力学
6药物生物利用度