未来几十年，2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的双重流行将继续成为全球重大健康挑战。对于T2DM合并肥胖的患者而言，由于生活方式干预难以坚持、减肥手术又有着严格适应症，因此在达到降糖目标的同时能安全、有效降低体重的创新药物，将成为这部分患者治疗新的突破方向。
近日，《自然综述：内分泌学》（Nature Reviews Endocrinology）发表2021年T2DM治疗领域年度回顾，深入介绍了T2DM和肥胖症领域预防与治疗的最新临床研究进展，以及肠促胰素为该领域带来的重大进步。
这些关键突破包括：
STEP-3试验证实：GLP1受体激动剂司美格鲁肽（每周一次），在肥胖症的治疗中体现出可观的安全性和有效性，所有受试者平均体重减少达15%； SURPASS-1研究表明，Tirzepatide（GIP和GLP-1受体双重激动剂）可使T2DM患者HbA1c水平绝对降幅达2%，且能带来剂量依赖性体重降低（7 kg~9 kg）； SURPASS-2研究（头对头研究）证实，Tirzepatide在降低HbA1c水平以及体重方面表现出独特优势，与此同时，患者胃肠道不良反应发生率相似； SURPASS-3研究（头对头研究）证实，Tirzepatide对比德谷胰岛素在降低HbA1c水平以及体重方面表现出独特优势，与此同时，患者发生低血糖的风险更低。
T2DM遇双重克星，减肥+降糖双管齐下
肠促胰素包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在血糖稳态以及能量平衡中起到重要作用。
GLP1受体激动剂（GLP1RAs）能带来降低血糖、减少体重以及降低心血管事件风险等获益，目前用于T2DM治疗已有充足循证证据。GIP也能促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并可能比GLP1介导更大程度的肠促胰素效应。
值得关注的是，GLP1和GIP均可在人体高血糖状态下抑制胰高血糖素水平，而GIP在低血糖和正常血糖状态下也具有促胰高血糖素的作用。对于健康个体以及T2DM患者而言，GLP1和GIP联合给药具有协同促胰岛素作用。
近年来，肠促胰素作为一类新型降糖药备受关注。大型随机对照研究的证据显示，在以肠促胰素为基础的治疗方案下，T2DM患者HbA1c水平以及体重同时出现可观程度的降低。基于这些发现，肠促胰素有望改变糖尿病治疗格局。
肠促胰素2021重要研究汇总
GLP1受体激动剂司美格鲁肽：降低体重达15%
2021年，GLP1受体激动剂司美格鲁肽治疗肥胖的Ⅲ期试验（STEP-3研究）结果发表。这是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入1961例受试者。
受试者纳入标准为：未罹患T2DM；BMI30 kg/m，或BMI27 kg/m但至少伴有一项体重相关症状。受试者以2:1的比例随机分配接受68周司美格鲁肽（2.4 mg，每周一次）或安慰剂治疗，并外加生活方式干预。
研究结果显示，司美格鲁肽组对比安慰剂组，患者体重分别减轻14.9%和2.4%。此外，司美格鲁肽组86%的患者体重减轻5%，而安慰剂组实现的患者比例则仅为31.5%。这项研究证实GLP1受体激动剂司美格鲁肽用于肥胖管理的有效性和安全性。
GIP和GLP-1受体双重激动剂Tirzepatide：降糖2%，减重7 kg~9 kg
临床前研究（啮齿动物以及猴动物模型）首先证实：与利拉鲁肽等相比，单分子的GIP和GLP-1受体双重激动剂在诱导剂量依赖性体重降低、降低血糖以及减少食物摄入等方面具有独特优势。
Tirzepatide是GIP和GLP-1受体双重激动剂，且为率先开展全球Ⅲ期试验的双重肠促胰素。在其Ⅰ期和Ⅱ期研究中，Tirzepatide（每周剂量范围高达15 mg）可使T2DM患者HbA1c水平降低达2.4%，体重降低幅度高达11.3 kg。
此外，SURPASS临床项目也已经报告了Tirzepatide的疗效数据。SURPASS-1是一项为期40周的双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Tirzepatide单药治疗的效果，研究共纳入52个医学中心的478例受试者。受试者以1:1:1的比例随机接受安慰剂或Tirzepatide（剂量为5 mg、10 mg或15 mg，每周一次）治疗。
研究结果显示，与安慰剂组患者相比，更多接受Tirzepatide治疗的患者达到HbA1c＜7.0%的目标（20% vs 87%~92%）。Tirzepatide产生的剂量依赖性体重降低幅度可达7.0 kg至9.5 kg。
Tirzepatide对比GLP1受体激动剂
SURPASS-2是一项头对头比较研究，旨在评估Tirzepatide和GLP1受体激动剂司美格鲁肽对于T2DM患者的疗效差异。研究共纳入1879例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者（基线HbA1c 7%~10%和BMI25 kg/m）。患者被随机分配接受Tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg，每周一次）或司美格鲁肽（1 mg，每周一次）治疗，治疗时间为40周。
研究结果显示，在第40周时，接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide治疗的患者平均HbA1c分别降低了2.01%、2.24%和2.3%，而接受司美格鲁肽治疗的患者则降低了1.86%。两组之间存在统计学显著差异，研究结果支持Tirzepatide治疗。
此外，接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide治疗的患者，体重呈现剂量依赖型降低，幅度分别为7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg；而接受司美格鲁肽治疗的患者体重降低幅度则为5.7 kg。司美格鲁肽与最低剂量的Tirzepatide在降低患者体重方面的疗效同样存在统计学显著差异。
Tirzepatide组65%~80%的患者以及司美格鲁肽组54%的患者体重至少减轻5%，与此同时胃肠道不良反应发生率相似。
Tirzepatide对比德谷胰岛素
SURPASS-3是一项随机、标签开放临床试验。研究共纳入1444例患者，入组患者接受Tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg，每周一次）或德谷胰岛素（每日一次）治疗。研究纳入了接受二甲双胍或二甲双胍联合SGLT-2抑制剂治疗血糖控制不佳的患者（基线HbA1c 8.17%）。
研究结果显示，在治疗的第52周，接受5 mg、10 mg和15 mg Tirzepatide治疗的患者，HbA1c分别降低了1.93%、2.20%和2.37%，而接受德谷胰岛素治疗的患者则为1.34%（所有剂量Tirzepatide治疗P0.0001）。
与安慰剂相比，Tirzepatide组患者体重减轻的幅度更大，但与此同时胃肠道不良反应的发生率也更高。Tirzepatide组1%~2%的患者发生重度低血糖或血糖水平＜3 mmol/L，而德谷胰岛素组为7%。
小结
总体而言，GIP和GLP-1受体双重激动剂对比GLP1受体激动剂在降低HbA1c和体重方面表现出独特优势，并且两者胃肠道耐受性相似，因不良事件导致治疗停止的可能性均较低。
值得注意的是，目前针对不同种族患者的研究数据仍然较为有限。我们知道，亚裔人群可在更低水平BMI罹患T2DM，双重肠促胰素在这部分人群中的作用未来仍有待更进一步研究，未来我们也需要通过更长时间的随访以及Ⅳ期研究来识别更多的安全性信号。
综述最后指出，未来我们需要在T2DM的治疗中对GIP和GLP-1受体双重激动剂以及GLP1受体激动剂的不同治疗地位进行更好的定位，并基于患者不同遗传、环境以及临床因素进行选择。
注：原文有删减
参考资料
[1] Chow, E., Chan, J.C.N. The emerging role of incretins and twincretins. Nat Rev Endocrinol (2021).