近日，药明康德HitS团队在Organic Letters杂志上以封面文章发表了可见光介导的脱羧偶联反应，在DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library，以下简称DEL）中实现了1,2-氨基醇化合物的高效合成[1]。该方法采用α-氨基酸和羰基化合物分别作为亲核部分和亲电部分，实现了光氧化还原介导的sp3碳碳键偶联反应，具有条件温和、高效且底物适用性广等特点，未来可实现百万级化合物的合成，在DEL库的构建中具有巨大的应用前景。
DEL技术与DNA兼容的化学反应
DEL技术，作为新一代的高通量筛选技术，将化学合成与基因编码策略有机地结合起来，在新药研发中得到了广泛应用。在合成DNA编码化合物库的过程中，最大挑战之一就是DEL分子中的DNA部分限制了可用的有机化学反应类型，很大程度影响了化合物库的化学空间多样性。因此，开发DNA兼容的化学反应，是构建具有多样性化合物库的关键。目前，DNA兼容的化学反应，在C-N键(酰胺/脲化合物合成、还原胺化、Michael加成、Buchwald偶联反应、SNAr、SN2等)构建方面取得了一系列的成功；但在C-C键构建方面局限于sp2碳碳键(Suzuki偶联反应、Wittig反应等)，而广泛存在的C(sp3)-C(sp2)与C(sp3)-C(sp3)构建则很少报道。
值得关注的是，过去的十几年里，与可见光介导的有机化学反应相关的报道呈指数型增长。与传统的合成方法相比，可见光介导的有机反应具有反应条件温和、步骤简单和环境友好等优点。同时，在C(sp3)-C(sp2)与C(sp3)-C(sp3)构建上，可见光催化体系展现出了优异的催化合成价值和应用潜力，广泛应用于复杂化合物的合成中[2]。因此，如果能将可见光介导的光化学反应成功应用于DEL合成中，将极大地提升化合物库的化学空间多样性。
▲图1：DNA兼容的光反应研究进展
DNA兼容的可见光介导的化学反应的发展
近年来，化学家们也开发出了DNA兼容的可见光介导的化学反应，并将它们应用于DNA编码化合物库的构建（图1）。
2019年，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组将可见光介导的有机光化学反应应用到DNA编码化合物库的合成，将该领域的研究推向了一个新的高度。他们使用镍/光氧化还原双催化体系，实现了芳基卤代物与烷基自由基前体的C(sp3)-C(sp2)交叉偶联反应[3]。同时，辉瑞制药(Pfizer)也开发了DNA兼容的可见光介导的Giese反应，用于C(sp3)-C(sp3)构建[4]。鉴于1,2-氨基醇是各种天然产物和药物活性分子的重要单元，药明康德HitS团队开发出了DNA兼容的可见光介导的α-氨基酸与羰基化合物的脱羧偶联反应，用于合成1,2-氨基醇化合物[1]。
▲图2：羰基化合物的底物范围
可见光介导的脱羧偶联反应条件温和且高效
该反应使用[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光催化剂，在室温条件下，反应10分钟即可高效得到目标产物。首先，使用α-氨基酸2a作为自由基受体，本文考察了带有不同官能团的DNA连接的羰基化合物1对反应的影响（图2）。该方法很好地适用于芳香醛类衍生物，绝大多数取代基（例如，烷基、芳基、卤素、三氟甲基、酰胺、含N/O/S杂环等）的位置对反应的影响较小，都能以良好到优秀的收率得到目标产物。此外，该方法也较好地适用于芳基-烷基酮、二芳基酮与二烷基酮等底物，只是相对于芳基醛化合物，收率会有所降低。
▲图3：α-氨基酸的底物范围
随后，作者也对α-氨基酸4进行了扩展，如图3所示，多种多官能团（胺基、Cl、Br等）的α-氨基酸，都能和相应的on-DNA苯甲醛发生脱羧偶联反应。
▲图4：反应装置
为了满足DNA编码化合物库的生产需求，团队也自主设计了可用于高通量生产的光反应装置（图4）。该反应装置可以对反应温度、光照强度等精准调控，一次性可完成12个96孔板的生产工作。
此外，团队也进行了相关的实验，用来评估光反应对DNA的损伤情况。DNA连接实验与二代测序实验结果表明，可见光介导的脱羧偶联反应，具有DNA兼容性，不会对DNA造成明显损伤。因此，HitS团队正在进行更加深入的研究，致力于将该反应运用到高质量DNA编码化合物库的构建和生产中。
总结
综上，可见光介导的脱羧偶联反应拓展了适用于DEL的可见光介导的脱羧偶联反应。在温和的条件下，使用α-氨基酸和羰基化合物作为底物，实现了1,2-氨基醇的高效合成，在DEL库的构建中具有巨大的应用前景。
参考文献：
[1]Wen, Huanan; Ge, Rui; Qu, Yi; Sun, Jialin; Shi, Xiaodong; Cui, Weiren; Yan, Hao; Zhang, Qi; An, Yulong; Su, Wenji; Yang, Hongfang; Kuai, Letian; Satz, Alexander. L.; Peng, Xuanjia. Org. Lett. 2020, 22(24), 9484-9489. DOI:10.1021/acs.orglett.0c03461
[2]Romero, N. A.; Nicewicz, D. A. Chem. Rev. 2016, 116, 10075-10166.
[3]Phelan, J. P.; Lang, S. B.; Sim, J.; Berritt, S.; Peat, A. J.; Billings, K.; Fan, L.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3723-3732.
[4]Kölmel, D. K.; Loach, R. P.; Knauber, T.; Flanagan, M. E. ChemMedChem 2018, 13, 2159-2165.
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