当前位置:首页>今日热点 >热点资讯>正文

敲除或抑制T细胞衰竭的关键调节因子 或增强CAR-T治疗实体瘤疗效

2023-05-31 责任编辑:未填 浏览数:22 恩都医药招商网

核心提示:研究生陈莉萍的研究发现,肿瘤浸润的CAR-T细胞敲除NR4A可以改善肿瘤的排斥反应。然而,研究表明,肉瘤和实体瘤对CAR-T治疗更具耐药性,部分原因是工程化T细胞在浸润到肿瘤后逐渐失去抗肿瘤能力。。

毫不夸张地说,CAR-T已经成为新型肿瘤免疫治疗的风向标。

然而,研究表明,肉瘤和实体瘤对CAR-T治疗更具耐药性,部分原因是工程化T细胞在浸润到肿瘤后逐渐失去抗肿瘤能力。免疫学家称之为T细胞“功能障碍”。

为了了解其中的原因,LJI拉荷亚免疫学研究所的研究人员Anjana Rao和Patrick Hogan进行了长期研究,并在过去几年发表了一系列论文。

他们报道了一种叫做NFAT的转录因子,它调节基因表达。它的作用是开启减弱T细胞对肿瘤反应的下游基因,从而使T细胞失效。NR4A也是下游基因编码的转录因子之一。研究生陈莉萍的研究发现,肿瘤浸润的CAR-T细胞敲除NR4A可以改善肿瘤的排斥反应。

然而,在这一途径中与NFAT和NR4A相互作用的其他因素仍然未知。

最近,Rao和Hogan实验室在美国国家科学院院刊(PNAS)在线发表了一篇论文,提供了一个更完整的T细胞衰竭基因表达网络。在这项研究的小鼠模型中,敲除了两个新的因子TOX和TOX2,这提高了CAR-T对黑色素瘤的消除

这项工作表明,NR4A和TOX因子在患者中的可比干预可能会扩展基于CAR-T的实体瘤免疫疗法。

关于该研究

首先,研究小组比较了正常T细胞和功能障碍T细胞的基因表达谱,寻找与NR4A一起可以上调T细胞衰竭的因素。Rao实验室的博士后研究员Hyungseok Seo博士说:“我们发现两种叫做TOX和TOX2的DNA结合蛋白与NR4A转录因子一起高度表达。这一发现表明,转录因子如NFAT或NR4A也可能控制TOX的表达。”同时,Hyungseok Seo博士也是该研究的第一作者。

然后,研究小组在黑色素瘤小鼠模型中验证了CAR-T方案。肿瘤模型建立一周后,给予两种T细胞:来自正常小鼠的“对照”样品和来自转基因小鼠的TOX和TOX2敲除T细胞。

值得注意的是,与注入正常细胞的小鼠相比,注入TOX缺陷型CAR-T细胞的小鼠表现出更强的黑色素瘤消除能力。此外,注射了TOX缺陷型CAR-T细胞的小鼠存活率显著增加,表明TOX因子的缺失可以抑制T细胞衰竭,让T细胞更有效地杀死肿瘤细胞。

进一步的研究发现,TOX因子与NFAT和NR4A结合,促进一种叫做PD-1的抑制性受体的表达。这种受体位于功能失调的T细胞表面,并发送免疫抑制信号。

我们知道,PD-1可以被称为检查点抑制剂的不同单克隆抗体阻断,这些抗体可以抵抗免疫抑制,激活先天性抗肿瘤免疫反应。TOX、NFAT和NR4A与PD-1具有一致的相关性,PD-1具有分子和免疫学意义,也反映了细胞和抗体免疫治疗的融合。

Seo说:“目前,CAR-T细胞疗法对白血病和淋巴瘤等液体肿瘤表现出了惊人的疗效。然而,由于T细胞失效,它们仍然不能很好地用于实体瘤。用CAR-T细胞治疗时,用小分子药物同时抑制TOX和NR4A。这种联合策略可能会增强对黑色素瘤等实体瘤的疗效。”

参考出处:

阅读上文 >> 重磅:新靶点区分肿瘤相关巨噬细胞和正常细胞
阅读下文 >> 《自然》:科学家意外发现为致命“代谢疾病”提供全新治疗策略

版权与免责声明:

凡注明稿件来源的内容均为转载稿或由企业用户注册发布,本网转载出于传递更多信息的目的;如转载稿涉及版权问题,请作者联系我们,同时对于用户评论等信息,本网并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性;


本文地址:http://www.educationplus.cn/jinriredian/42350.html

转载本站原创文章请注明来源:恩都医药招商网

推荐新闻

更多

友情链接