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今天，吉利德科学公司宣布，其NASH研究药物ASK1抑制剂selonsertib(GS4997)在第二阶段III临床试验中错过了一级终点(NASH没有恶化或至少改善了一级纤维化)，在给药48周后未能击败安慰剂。这项名为STELLAR-3的试验招募了802名F3期NASH患者，并比较了两种剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果经过48周的治疗后，18 mg组中有9.3%的患者、6 mg组中有12.1%的患者和安慰剂组中有13.2%的患者至少改善了原发性纤维化。虽然治疗组的患者数量输给了安慰剂，但没有达到统计极限，当然也没有打败安慰剂。由于投资者普遍看不起这项实验，今天基列德的股票略有上涨。估计Gilead不会因为这个沉重的打击继续在这个产品上烧钱了。
药源解析
但是现在selonsertib在II期临床试验中有一个FXR激动剂cilofexor和ACC2抑制剂firsocostat的三药联合治疗。这项名为ATALS的试验将在今年年底有结果。两周前在国际肝病年会上公布的西洛芬酯/firsocosta，二期临床效果一般，这个selonsertib效果不太可能有太大改善。事实上，在II期临床实践中发现Selonsertib会轻微增加肝脏脂肪水平，因此可能没有帮助。此前，在更严重的患者中进行的selonsertib的Stella-4 III期临床试验(F4阶段)已经失败，这创造了第一个失败的NASH III期临床试验。
ASK1的全称是凋亡信号调节激酶，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白，诱导炎症和纤维化。虽然临床前模型可以抑制p38和JNK通路的活性，改善组织纤维化，但在第二临床阶段表现不佳，在肾纤维化和肺动脉高压测试中完全失败。改善纤维化是一个很大的技术障碍，所以虽然OCA(商品名Ocaliva)有不小的副作用，但它能比安慰剂提高一倍，提高原发性纤维化患者的比例，这是一个重要的进步。吉利在纳什的布局很全面，除了上面说的三个机制。去年年底，它从Scholar Rock购买了三种TGFbeta抗体，并在几天前与机器学习初创公司Insitro合作开发新的NASH药物。
吉利曾经是最耀眼的生物科技公司。当索瓦尔迪如日中天，CEO约翰马丁谈到吉利的成功时，他说关键是重视技术。最高层的三位都能理解化学结构，药物与酶的相互作用，药物的科学基础。这些技能虽然重要，却没能支撑起基列的可持续发展。在众多竞争对手快速进入，患者治愈后，Sovaldi市场迅速萎缩。因此，投资者一直要求吉利德明确后续措施，主要是敦促其购买能够保持增长的后期产品。然而，Gilead在去年收购Kite之前缺乏足够的勇气，甚至Kite也没有任何可以立即产生大量现金流的产品。Yescarta极具创新性，但销量极低。今年年初，吉利德终止了BCMA CAR-T疗法Kite585的开发。大药企往往被嘲笑为生物技术公司一样胆小，但实际上，这是维持大规模可持续发展的必要措施。一些生物技术公司在规模庞大后对初创企业的热情影响了公司价值。吉利德和百健都可以归为这一类。
虽然吉列在纳什的布局非常全面，但他错过了最有前景的甲状腺受体激动剂。这也让很多投资者质疑吉利德研发抗病毒药物以外药物的能力。核心问题是这些早期资产风险大，谁开发谁就赢少输多。像索瓦尔迪这种上市第一年销量就比原记录保持者高10倍的产品，不可能一直出现在你手里。虽然纳什是下一个意见一致的大市场，但是这个市场值得冒多大的风险还有待商榷。目前各国的药品支付能力已经接近极限，像NASH这种重疾如果不细分，很难卖出高药价。付款部门就算想帮你高价销售也没钱付。PSCK9抗体是一个警告。