近日，drughunter网站公布了业内药物研发人员评选出的年度小分子名单。投票结果显示，吉利德科学公司的长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir(GS-6207)排名第一，葛兰素史克公司(GSK)的靶向蛋白降解剂PROTAC 6降解RIPK2蛋白排名第二。拜耳公司的人促性腺激素释放激素受体(HGRH-R)拮抗剂BAY 1214784和Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib(MRTX849)并列第三。
列在第一位的Lenacapavir是吉利德科学公司和默克(MSD)公司在艾滋病毒领域最近进行的重大R&D合作中的关键药物之一。结合默沙东创新的核苷逆转录酶转位抑制剂(NRTTI)islatravir，可能为HIV患者提供完整的口服或注射长期治疗方案。为什么Lenacapavir得到了众多药物研发专家的称赞？我们来看看它的独特之处。
HIV衣壳：与HIV复制息息相关却难以靶向
说到lenacapavir，首先要说它的靶点，HIV的衣壳蛋白。艾滋病毒的衣壳像蛋壳一样，保护衣壳内的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒复制过程中，衣壳也会与宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，从而影响复制过程。
这种衣壳是由成千上万的衣壳蛋白单体自组装而成的。壳蛋白单体有点像乐高积木。每个小块可以拼接在一起形成五聚体或六聚体，然后这些五聚体和六聚体拼接在一起形成一个完整的外壳。由于衣壳在HIV复制过程中的重要性，针对衣壳进行药物开发一直是R&D人员的研究方向，吉利德科学公司在2006年就开始了这项研究。然而，与其他艾滋病毒靶标不同，衣壳蛋白不是蛋白酶，它没有酶活性。而且在病毒中，衣壳蛋白单体的水平很高，想要抑制其功能的小分子药物往往达不到足够的浓度而表现出显著的效果。
Lenacapavir：让HIV衣壳成为“伪劣产品”
就像一个好的乐高模型需要每一小块积木无缝拼接在一起一样，外壳的正常功能也需要外壳蛋白单体精确组装在一起。那么，如果能影响衣壳蛋白单体的自组装过程，是否能扰乱衣壳的功能和HIV的复制过程？
这也是药物研究者发展的方向。2010年，在《PLOS病原体》发表的研究中，辉瑞公司的研究人员展示了该公司开发的衣壳抑制剂与衣壳蛋白单体结合的晶体结构模型。虽然这种候选化合物的功效不高，但证明了靶向衣壳的可行性。
基于这一想法，吉利科学的R&D团队筛选了影响外壳组装过程的药物。他们发现很难找到抑制衣壳组装的抑制剂，这可能是因为病毒中衣壳蛋白单体的浓度太高，抑制剂很难发挥作用。而能加速衣壳组装的候选化合物效果更好。通过与衣壳蛋白单体结合，lenacapavir不仅加速了病毒衣壳的组装，还使衣壳成为功能障碍的“假货”。
为长效HIV疗法带来希望
开发长效HIV疗法的另一个困难是避免药物被肝脏清除。Gilead科学团队对lenacapavir的改造，使其具有较长的半衰期，达到可能只需要半年治疗一次就能维持抗病毒效果的效果。2019年5月，已被FDA认可为突破性疗法，与其他抗病毒药物联合使用，治疗对多种药物耐药的HIV感染者。在本月举行的医学会议上，lenacapavir在CAPELLA中取得了积极的结果，这是一项治疗对多种抗病毒药物耐药的艾滋病毒感染者的2/3期临床试验。结合优化的背景治疗方案，73%的患者接受了来那卡帕韦的皮下注射，治疗26周后HIV水平仍然检测不到。吉利科学公司预计将在今年下半年向FDA提交监管申请。
除了作为治疗艾滋病病毒感染者的长效疗法以外，吉利德科学也在进行临床试验，评估莱纳卡帕韦作为暴露前预防（预备)疗法的潜力。在临床前的非人灵长类动物研究中，一次低剂量或高剂量莱纳卡帕韦注射能够将感染风险分别降低86%(p=0.0061)和96%(p=0.0002)。
猎药人网站指出，lenacapavir是小分子药物开发的经典案例，并预祝它在今后的临床开发和批准过程中传来更多的好消息。
参考资料：
[1]2020年年度小分子。检索于2021年3月28日，来自
[2]在2021年3月28日提交的数据中，吉利德的研究性Lenacapavir显示了持续26周的长效疗效，数据来自
[3]基列和默克公司宣布达成协议，共同开发和商业化长效、试验性的治疗艾滋病病毒的联合疗法。检索于2021年3月28日，来自
[4]衣壳。检索于2021年3月28日，来自
[5]奎因等人，(2018)。魔角自旋核磁共振和分子动力学模拟鉴定HIV-1衣壳蛋白与限制因子TRIM5相互作用的动态调节PNAS，
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