类风湿性关节炎(RA)是一种病因不明的慢性全身炎症性疾病。其主要临床表现为慢性、多滑膜关节炎和关节外疾病。属于自身免疫性疾病，具有隐蔽性高、诊断困难、关节损伤不可逆、致残率高等特点。RA是一种常见的多发性疾病，其发病率约占人群的1%~2%。三分之一的RA患者可能在患病后20年内出现严重疾病。RA好发于25~50岁年龄组，女性发病率约为男性的3倍。据了解，目前我国类风湿性关节炎的发病率约为0.32%~0.36%，与之相似的强直性脊柱炎发病率约为0.3%。“可怕的是，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的致残率高达50%以上，”中华医学会风湿免疫学分会会长、北京协和医院风湿科主任张逢春教授说。
一直以来，消炎药(如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)等。)和环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂已被用于类风湿性关节炎，以减轻炎症、缓解疼痛和维持患者的生活质量。但这只是短期效果，根本解决不了患者的痛苦。为此，世界各地的科学家进行了不懈的努力，推出了一系列抗风湿药物(DMARDs)来缓解病情，如甲氨蝶呤和磺胺类药物。虽然甲氨蝶呤对大部分RA患者有效，但仍有很多患者不能耐受这种药物的副作用，因此希望出现效果更好、副作用更小的新药。
随着对RA研究的深入，发现RA的主要致病因子是TNF-，由活化的单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞释放。TNF-成熟分子量为17KD，以三聚体形式与细胞表面的TNF-受体结合，介导多种生物活性。TNF-与两种受体结合：TNF-受体和TNF-受体。许多类型的细胞表达这些受体，RA患者的滑液中有高浓度的TNF-，常伴有骨侵蚀。TNF-拮抗剂可直接与TNF-结合产生抗炎作用，是RA中应用最早、最广泛的生物制剂。
TNF-抑制剂是一种生物制剂，用于治疗类风湿性关节炎和其他关节炎疾病。是20世纪临床免疫学和风湿病学史上的革命性进展。自20世纪70年代发现TNF-是自身免疫性关节炎中最重要的促炎细胞因子以来，对其的研究已有二十多年。1998年，科研人员成功研制出用于免疫抑制治疗的生物制剂——TNF-抑制剂，并将其应用于类风湿性关节炎的临床治疗，为临床医生尤其是风湿科医生提供了现代医学武器，也为风湿病患者带来了良好的疗效。
目前临床使用的TNF-抑制剂主要有：依那西普、intliximab、阿达木单抗、certolizumab pegol、golimumab等。这些药物是大分子物质。由辉瑞公司与安进公司合作研发的依那西普是首个用于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的融合蛋白肿瘤坏死因子抑制剂。通过辉瑞和安进公司的全力合作，全面深入的布局专利保护，建立强大的销售力量，多年来取得了良好的成绩，成为两家公司的核心重磅药物。以下是对这种生物医学的简要分析。
恩利(依那西普)的基本信息
通用名：注射用依那西普
商品名：Enbrel
英文名：注射用依那西普
汉语拼音：注射语Yinaxipu
成分：依那西普
辅料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)
分子量：依那西普含有934个氨基酸，分子量约为150KD。
分子结构(如图1):恩利是一种二聚体融合蛋白，由人75kD肿瘤坏死因子受体的胞外配体结合部分与人IgG 1的Fc段连接而成。恩利的FC段含有GH2和CH3铰链区，但不含CH1区。能特异性结合TNF受体，阻断TNF受体与细胞表面的相互作用，调节TNF诱导或介导的生物学效应。
恩利(依那西普)适应症批准时间表
20世纪80年代末，Immunex的一组科学家发现了黎恩分子。
1998年，黎恩被FDA批准用于治疗中度和重度类风湿性关节炎(单独使用或与MTX联合使用)。
1999年，黎恩被FDA认证用于治疗中度至重度活动性青少年多发性关节炎。
2000年，黎恩被FDA批准为治疗中度和重度RA的药物，并抑制RA的放射性进展，包括那些以前未接受DMARD治疗的患者。
2002年，黎恩被FDA批准用于治疗银屑病关节炎(单独或与MTX联合用药)。
2003年，FDA认证的黎恩适应症扩大为“改善RA患者的身体功能”。同年，黎恩治疗AS通过了FDA认证。并且恩利在治疗银屑病关节炎中的适应症扩展到包括抑制结构损伤的进展。
2004年，黎恩被FDA认证用于治疗适合全身治疗或光疗的慢性中度至重度斑块型银屑病患者。
2005年，根据两年的身体功能研究数据，FDA将Enbre治疗银屑病关节炎的适应症扩大了33，354。Enbre减轻了银屑病关节炎患者的症状和体征，抑制了活动期关节炎结构损害的进展，改善了患者的身体功能。
2006年，恩利SureClick自动注射器问世，为患者提供了一种新的恩利给药途径。
2010年3月，经中国SFDA批准在中国上市。
2002年，黎恩(注射用依那西普)获得了有医药领域“诺贝尔奖”之称的Prix Galien Canada创新药物产品奖。En(注射用依那西普)是一种TNF-抑制剂，适用于类风湿性关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)。直接作用于类风湿疾病的关键致病因子肿瘤坏死因子TNF，从根本上阻断类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的疾病进程。
2批准Thunley(依那西普)适应症的时间表(图片来自先锋中国)
恩利(依那西普)的销售概况
依那西普由惠氏(辉瑞的子公司)和安进联合开发。1998年11月2日获得美国FDA批准，2000年2月3日获得欧洲EMA批准，2005年1月19日获得日本PMDA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准，美国市场由安进、欧洲辉瑞和Takeshi销售。辉瑞公司的非专利药依那西普Lifmior在欧洲市场销售。
全球约有4500万类风湿性关节炎患者，每年新增约140万。我国约有480万类风湿性关节炎患者，每年新增约15万至20万人。根据美国的相关统计，风湿性关节炎患者10年都会发病，其中近50%会造成运动能力不足。在世界范围内，治疗类风湿性关节炎的药物主要有两种：化学药物和单克隆抗体。化学药物只能缓解疼痛和症状，而单克隆抗体可以靶向治疗，阻断炎症的分子传导通路，控制炎症的进展，防止关节进一步损伤。
在国内，中药和化学药物仍然是治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的主要药物，相关患者的教育也极不成熟。自身治疗不规范的情况大量存在，限制了单克隆抗体的普及。同时，高昂的价格也限制了单克隆抗体替代传统药物的速度。然而，辉瑞和安进并没有放弃中国市场。毕竟随着国内健康意识的日益增强，健康是会不惜代价换来的。
自上市以来，依那西普全球销售额连续10多年超过10亿美元，连续多年毫无悬念地成为辉瑞和安进的重磅炸弹药。据相关机构统计，2012年黎恩(依那西普)销售额为84.75亿美元，2013年为85.38亿美元，2014年为83.25亿美元，2015年为86.97亿美元。虽然黎恩在美国的专利已于2012年10月到期，但安进获得了一项新专利，可以保护黎恩的专利。尽管2015年黎恩仿生药的成分专利(欧标)到期，以及辉瑞和安进取消安进关节炎药黎恩在北美的联合推广合作协议的影响，2016年销售额仍达到88.74亿美元。可见，在自身免疫性疾病方面，依那西普对安进和辉瑞的贡献不容小觑。下图为2009-2016年依那西普给辉瑞的收入(图3)。
图3。2009年至2016年归属于辉瑞的黎恩(Inaxip)销售额
国内恩利(依那西普)的仿制药概况
根据IMS的预测，到2020年，自身免疫性疾病生物制剂的全球市场可能达到500亿美元。目前中国约有450-500万患者，占全球的0.3-0.5%。乐观估计，届时生物制剂市场将达到35-40亿元人民币，是目前产能的2-3倍。因此，它将成为制药公司竞争最激烈的领域。根据2016年全球200强药品销售数据，生物药品有70种，总金额1572亿美元，占比44%。其中，全球处方药销售额前十名中，单克隆抗体生物药(包括与单克隆抗体特征相似的重组蛋白依那西普)占了6个，这6个单克隆抗体也占据了单克隆抗体市场的63%。
Exept在国内上市较晚，2010年2月26日获批进入国内市场。它的商品名称是黎恩。该药价格昂贵(中标价超过2000元/25mg)，不在医保范围内。同时还面临国内同类药物的低价竞争，所以国内市场销量近年来并没有增长。
鉴于TNF抑制剂每年数百亿美元的销售额，近年来，国内大量药企投身于这一领域。依那西普的仿制在国内开展较早。三生郭健(三生制药子公司)的同类药物依那西普于2005年获批上市，早于依那西普国内上市时间(2010年获批)。上海金赛的强克(2012年获批)、海正药业的安百诺(2015年获批)两个同类产品也相继上市，齐鲁制药。国内批准上市的三个产品都是申报新药，临床试验没有和依那西普进行过头对头的设计。还有很多其他企业还在模仿的路上，甚至刚刚开始涉足。
目前，国内市场依那西普推广其生物类似物的快速增长期已经过去，市场处于低速稳定增长状态。同时，市场上产品竞争激烈，市场格局基本已定。易赛普凭借先发优势和价格优势抢占了大部分市场。同时，易赛普进入2017版医保目录，市场份额将进一步扩大。后续产品只能在夹缝中生存。所以，未来在国内推广其生物相似药市场，估计不会有爆发点。
结语
作为世界上第一个被批准用于治疗中重度RA的TNF抑制剂，ENA(依那西普)自1998年上市以来表现良好。美国专利延长至2028年到期。目前，类似的药物已经获得三星和山德士的批准。依那西普的美国专利原本于2012年到期，但在2011年底，美国专利局将依那西普在美国的保护期延长了16年至2028年11月，欧洲专利于2015年2月到期。目前除了印度的两个仿制药，欧美已经批准了一个类似的药物。三星Bioepis(与默克合作)于2016年1月获准在欧洲上市。山德士(诺华)于2016年8月获准在美国上市。目前艾瑞泽因专利诉讼尚未上市销售。Exept是中国领先的生物制药公司之一。目前已上市的产品有三个(均申报为新药)，分别是中信郭健的Exept、上海金赛的强克、浙江海正的安百诺。国内TNF融合蛋白约占国内总市场的70%，黎恩(依那西普)约占总市场的15%。但就全球市场份额而言，黎恩仍是绝对的赢家。抗体药物是目前或未来竞争最激烈的领域，希望有更多的新药上市，同时有更亲民的销售价格。
参考
[1]费尔德曼，Maini RN(2003年10月)。TNF被定义为类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的治疗靶点。自然医学。9: 12451250.
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