今天，中国知名学者张峰教授团队在顶级学术期刊《科学》在线发表了一篇重磅论文——。他们带来了新的CRISPR系统，可以有效地编辑RNA中的腺嘌呤(A)。这有望在不修改基因组的情况下准确纠正疾病的基因突变。
从鸟嘌呤(G)到腺嘌呤(A)的突变在人类疾病中非常常见。在患有局灶性癫痫、杜氏肌营养不良或帕金森氏病的患者中也可以发现类似的突变。所以，如果能逆转这种常见的突变，把A纠正回G，就有望从根源上治疗这些疾病。
有趣的是，一个简单的反应有望一步完成这个修正过程。——腺嘌呤脱氨后会变成一种叫肌苷的分子，结构和鸟嘌呤非常接近，细胞甚至分不清两者。换句话说，只要能把关键的腺嘌呤去氨基，就能完成从A到G的矫正，从而给患者带来治疗的希望。
腺嘌呤可以通过一个简单的反应转化成类似鸟嘌呤的肌苷(来源：《科学》)
为了实现这个目标，张峰教授的团队开始在CRISPR-Cas13家族中寻找潜在的工具。与常见的Cas9不同，Cas13蛋白只针对RNA，不会影响基因组的遗传信息，从而进一步增加了基因编辑的安全性。经过一番搜索，他们发现来自Prevost的Cas13b蛋白具有最好的靶向RNA的活性。随后，研究人员进行了几个小的改变，使Cas13b蛋白失去了“切割”的能力，并与一种叫做ADAR2的酶融合。在人体内，ADAR2可以将RNA上的腺嘌呤转化为肌苷。
这个系统可以将RNA上的腺嘌呤(A)转化为肌苷(I)(来源：MIT官网)
“这个系统可以在不扰乱基因组的情况下修复突变。因为RNA会降解，这是一种可逆的修复。”该研究的第一作者之一、研究生大卫考克斯说。
根据研究人员的设想，CRISPR-Cas13b系统可以将ADAR2运送到RNA上的特定位点，并将腺嘌呤转化为肌苷。在细胞看来，肌苷和鸟嘌呤是一样的，所以可以用鸟嘌呤处理，合成具有正常生理功能的蛋白质。这个系统被命名为“可编程腺嘌呤转肌苷RNA编辑”(缩写为REPAIR)。
该系统可有效纠正34种不同的疾病相关变异(来源：《科学》)
为了测试这一系统的治疗潜力，该团队在人类细胞中引入了可导致范可尼贫血和X连锁肾性尿崩症的致病突变，并测试了它们是否能有效修复。结果表明，这些突变可以在RNA水平上得到有效纠正，这也从概念上支持了这一系统的可行性。
在开发出修复技术后，张峰教授的团队进一步提高了它的特异性。经过一系列的修改，该系统的特异性大大提高，整个转录组中可检测的脱靶编辑数量从18385个急剧减少到20个！在测试中，这个名为REPAIRv2的系统可以编辑RNA，最高效率为51%。
REPAIRv2可以进一步减少脱靶效应(来源：《科学》)
在这方面，该论文的另一位第一作者、博士生奥马尔阿布达耶赫(Omar Abudayyeh)对这一结果感到兴奋。他说，“这清楚地表明REPAIRv2可以进一步进化。在保留特异性的同时，活性进一步提高。”
基于这个良好的起点，研究人员计划开发与之匹配的递送系统，并继续在动物组织中验证REPAIRv2的体内RNA编辑活性。此外，他们还将为其他类型的核苷酸转化寻找全新的工具。"我们一直期待着利用自然的力量来实现这些转变."这项研究的另一位第一作者、博士生乔纳森古滕伯格评论道。
“纠正致病突变是基因组编辑的主要目标之一，”张峰教授评论道。“到目前为止，我们已经成功地使基因失活，但恢复失去的蛋白质功能更具挑战性。编辑RNA的新能力带来了更多的机会，使我们能够恢复蛋白质的功能，治疗许多疾病。这可以用于几乎所有的细胞。”
论文发表后，张峰教授宣布该工具将免费分发给学术界。我们祝贺这位中国学者的新成就，也为他无私推动科学发展的精神点赞！
参考资料：
[1]使用CRISPR-Cas13进行RNA编辑
[2]研究人员设计CRISPR来编辑人类细胞中的单个RNA字母
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