6月11日，Ziopharm Oncology宣布，美国国家癌症研究所(NCI)提交的新研究药物(IND)申请已获得FDA批准，以评估基于Zion Pharm Sleeping Beauty，SB)平台的TCR-T细胞疗法在实体肿瘤临床试验中的作用。
这项研究是免疫细胞疗法的大牛Steven Rosenberg博士和他在NCI的团队大量工作的结果。他们利用Ziopharm公司睡美人的非病毒基因转移技术来表达新抗原特异性T细胞受体(TCRs)。
Ziopharm公司首席执行官Laurence Cooper博士表示：“这一重要的监管里程碑，加上我们最近从NCI获得的许可——即在KRAS、p53和EGFR热点地区建立TCR库，可用于睡美人平台，凸显了我们TCR-T项目的广泛范围和潜力。通过与NCI的合作，我们现在有能力成为第一家将非病毒TCR-T带入临床的公司。”
非病毒平台
“从患者的角度来看，睡美人技术将让癌症患者在确诊后的几天内开始治疗。”
“睡美人”转座子系统是Tc1/mariner转座子超家族的一员，由于多点突变功能的丧失，已经沉默了1000多万年。直到1997年，Ivics等人才揭示了它的转座活性。
转座时，转座序列和转座酶类似于“剪切-粘贴”现象。转座子载体系统在转座时可以携带外源DNA序列，可用于转基因、基因筛选和基因治疗等领域，具有良好的应用前景。它可以在体外培养的大多数脊椎动物细胞中进行转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。
在过去的十年中，SB转座子已经发展成为将基因导入脊椎动物基因组和基因治疗的主要非病毒载体。临床数据显示，基于该系统的第二代CAR-T细胞对耐药B细胞急性淋巴细胞白血病的有效率高达90%，而对耐药B细胞淋巴瘤的总体有效率高达70%。
转座子/转座酶的睡美人系统利用电穿孔技术将DNA质粒基因转移到T细胞中。库珀说，DNA质粒比病毒用来制造CAR-T细胞的慢病毒构建体更便宜，睡美人可以“当场”修饰T细胞，而不必等待病毒修饰的T细胞在生产设施中生长。
鉴于其快速制造能力，睡美人系统非常适合于开发针对新生儿抗原的转基因TCR疗法。对于每一位患者来说，新生儿抗原的TCR-T疗法都是独一无二的，其制造工艺需要像睡美人一样快速、可扩展、低成本。
传统的病毒载体需要几周时间来制造CAR-T细胞。为了将从基因改造到输血的时间缩短到2天或更短，Ziopharm在生产CAR-T细胞的过程中，将白细胞介素-15(IL-15)结合到T细胞膜上，称为膜结合IL-15(mbIL-15)。IL-15是一个更好的“go”信号，它可以鼓励T细胞继续增殖，同时避免耗竭。
Ziopharm已经进行了两次临床试验，以建立睡美人技术的概念验证。该公司计划于2019年下半年在得克萨斯大学MD安德森癌症中心分校开始一期试验，在2天或更短时间内将基因转移产生的CD19特异性CAR-T细胞注射到患者体内。
对比CAR-T，TCR-T治疗实体瘤的优势
与CAR-T细胞疗法相比，TCR-T也是一种将患者自身的T淋巴细胞在体外进行修饰，然后重新注入患者体内，从而杀死肿瘤的细胞疗法。然而，这两种疗法之间的抗原识别机制有很大不同。
(1)TCR-T是一种天然的T细胞受体(TCR)，可以通过增加TCR的活性来增强癌细胞的杀伤力；CAR-T的引入是科学家设计的针对肿瘤的CAR抗体，已知会引起严重的副作用(如细胞因子风暴)。
(2) CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。这种作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程。但同时也决定了CAR-T疗法更适用于表面抗原暴露较高的血液肿瘤；不能有效渗入肿瘤内部，这也是目前实体瘤疗效不佳的原因之一。
TCR-T不仅可以识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还可以识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这可能使其在实体肿瘤的治疗中占据上风。
新生抗原TCR-T
基因测序的进展使研究人员能够为新生儿抗原找到新的治疗方法。这些新生抗原——即癌细胞产生的“新”基因突变——通常是每个患者的癌症所特有的，不存在于任何健康细胞或组织中。
Ziopharm、Precigen和NCI的研究人员正在利用睡美人开发针对新生儿抗原的转基因TCR疗法。2017年，Ziopharm和NCI签署了合作研发协议(CRADA)，由NCI外科部门主任Rosenberg博士领导，支持临床工作，以评估用于制造实体肿瘤TCR-T的非病毒睡美人技术平台。
通过这种方法，可以对T细胞进行遗传修饰，使其表达多种肿瘤特异性TCR。Ziopharm认为，这些TCR将成为成功靶向治疗转移性实体肿瘤的基础技术，有望实现真正的个性化细胞治疗。
TCR-T疗法，赛道加速中
优瑞科、复星凯特、姚明巨诺、香雪制药、深圳英诺免疫、广州莱恩生物医药、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、适应性生物科技等公司已经提出了TCR-T细胞疗法。TCR-T细胞有望利用整个TCR信号转导复合体的能力，并在实体肿瘤患者中产生了较好的临床反应。
随着技术的革新，越来越多的公司加入了TCR交易狂潮，包括罗氏旗下的基因泰克、吉利德旗下的Kite、蓝鸟生物等。
积极信号
Adaptimmune正在对三种全资拥有的SPEAR T细胞(ADP-A2M4 (MAGE-A4)、ADP-A2M10 (MAGE-A10)和ADP-A2AFP (AFP))进行实体瘤各种适应症的临床试验。
2019年5月6日，Adaptimmune公布了最新的积极临床进展：在ADP-A2M4试点研究中，5名滑膜肉瘤患者中有4名观察到部分缓解，几乎所有滑膜肉瘤患者评估观察到肿瘤缩小。基于这些数据，该公司将在今年晚些时候在滑膜肉瘤和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者中启动矛头-1试验。
2018年10月15日，香雪生命科学和Athenex宣布，接受TCR-T细胞疗法(TAEST)的患者的初步临床结果显示出令人兴奋的阳性信号。
在9名经历标准治疗失败的晚期癌症患者中，TAEST技术生产的TCR-T疗法的初步结果显示，2名患者(1名乳腺癌和1名滑膜肉瘤)的肿瘤大小下降了40%以上。乳腺癌患者也有两处皮肤转移性溃疡愈合。另外两名患者(一名肝癌腹膜后复发，一名甲状腺癌)表现稳定。两位患者在治疗后不久均出现明显的肿瘤坏死，促进了肿瘤中间空洞的形成，缓解了局部疼痛症状。另外2例肺癌患者治疗后病情稳定超过60天。
2018年9月5日，优瑞克生物在CAR-TCR峰会上发布了ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法对甲胎蛋白(AFP)阳性的晚期肝癌(最常见的肝癌)患者进行临床研究的初步安全性和疗效数据。
在中国Xi交通大学第一附属医院进行了首次人体验证性临床研究。初步结果显示，ET140202 T细胞免疫治疗未观察到任何细胞因子释放综合征(CRS)和药物相关的神经毒性，表现出良好的安全性。在接受治疗的6名受试者中，3名实现了肿瘤消退。其中，一名接受静脉输注药物的晚期患者在治疗后观察到肿瘤完全消退。
结语
TCR-T疗法有望为实体肿瘤的治疗带来突破。研究人员在对此寄予希望的同时，也要注意现有TCR-T疗法存在的问题，比如对肿瘤抗原的识别受到人类白细胞抗原(HLA)的限制。这大大限制了可以用每种特定的TCR-T细胞疗法治疗的患者数量，因为它们只能用于一种特定的HLA亚型。此外，许多肿瘤发生HLA下调或抗原丢失，阻碍TCR-T细胞识别肿瘤抗原，导致应答率降低，复发率升高。
当然，我们希望尽快有一个切实可行的治疗方案，让更多的患者受益。
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