今天，最新一批《自然》篇论文如期上线，其中CRISPR领域大牛刘中达教授团队的一篇论文引起了医药界的关注。利用单碱基编辑方法，团队为基因治疗提供了新思路，有望为罕见遗传病的治疗打开一片新天地。
这项研究的重点是镰状细胞性贫血(SCD)。这是一种常染色体显性遗传病，病因相当清楚。——由于基因突变，患者无法产生正常的血红蛋白。目前，多家生物医药公司正在开发这种疾病的基因疗法：一些公司希望将编码正常血红蛋白的基因引入患者体内，重塑他们制造这些血红蛋白的能力；其他公司采取了不同的方法来恢复人体产生胎儿血红蛋白的能力。这种血红蛋白也具有运输氧气的能力，但它经常在婴儿时期停止生产。
无论哪种方法，在临床试验中都取得了很好的效果，可以实现SCD的功能性治愈。然而，这些方法要么使用慢病毒作为基因载体，要么使用CRISPR技术，理论上可能会带来潜在的治疗风险，如基因插入染色体的随机位置，破坏肿瘤抑制基因的功能，或者导致DNA双链断裂，导致意外的染色体重排。目前科学家在临床试验中没有观察到这些现象，但理论上存在隐患。
本文提供了一种新的思路。SCD是由单碱基突变引起的疾病。原因是腺嘌呤(A)突变成了胸腺嘧啶(T)。早在几年前，刘如谦团队就已经研发出了单碱基编辑技术，可以在不破坏DNA双螺旋的情况下精确编辑碱基。可惜这个工具还是有局限性的，不能反其道而行之，把T改回a。
研究人员从印度尼西亚一种罕见的血红蛋白变体中发现了一种新的思维方式。这种变体的腺嘌呤突变为胞嘧啶(C)，但仍能维持血红蛋白的正常功能。T到C的修改可以通过单碱基编辑实现。
在人类细胞中，研究人员已经进行了概念验证。他们从SCD患者体内分离出造血干细胞和祖细胞，经过单碱基编辑后，发现80%的突变血红蛋白可以转变为功能性突变血红蛋白。研究人员还将这些干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内。16周后，功能性变异血红蛋白仍占68%，小鼠相应症状减轻5倍，表明单碱基编辑取得了持久的治疗效果。
单碱基编辑小鼠造血干细胞可逆转其症状(来源：参考文献[1])
在另一项实验中，研究人员从人源化SCD小鼠模型中分离出造血干细胞和祖细胞，用单碱基进行编辑，然后将这些细胞输入到受辐射的小鼠体内。同样在16周后，这些小鼠的血液中有79%是功能正常的突变血红蛋白。同样，这些老鼠的症状减少了三倍。总的来说，这些小鼠的血液学参数接近正常。
注：原文已删除。
参考资料：
[1] Newby，Yen，Woodard，等.造血干细胞的碱基编辑挽救了小鼠的镰状细胞病.《自然》(2021)。
[2]依靠一种极其罕见的变体，刘中达揭示了一种编辑镰状细胞的新方法，检索于2021年6月2日，来自