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距离基因治疗 我们还有多远?

2023-04-02 责任编辑:未填 浏览数:12 恩都医药招商网

核心提示:基因治疗的繁荣和发展带来了新的机遇和挑战,如工艺开发、工艺放大、生产,以及相关法律法规和指导原则的完善。基因治疗领域的主要技术挑战来自工艺开发、扩增和生产,符合法律法规和指导原则。。

基因治疗是指基因替换、基因补偿、基因沉默、基因编辑等策略。它将通过病毒或非病毒载体导入靶细胞,以纠正或补偿由缺陷和异常基因引起的疾病。可实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达,从根源上解决传统疗法存在的一系列问题,无需药物干预、放疗或手术治疗。这种新的治疗方法可用于单基因遗传病、代谢性疾病、神经系统疾病、耳聋等疾病。

01基因治疗发展历程

基因治疗从概念到临床应用经历了漫长而艰辛的历程。

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图1:基因治疗的发展历史和前景

资料来源:Goswami R .等人。2019;24(9):297.邓巴策等人;派珀桑德勒研究公司

Piper Scandler Research在2019年提出,基因治疗进入青春期。这个比喻去年像个笑话,2020年发现更贴切。虽然基因治疗的进程在今年遇到了一些坎坷,例如BioMarin(BMRN,Raymond)公司的Roctavian基因治疗血友病A的BLA申请遇到了FDA要求发布补充临床数据的要求,这不仅意味着Roctavian可能要等到2022年年中才能获得BLA许可,还可能影响到其他临床3期血友病基因治疗产品。然而,2020年仍有许多重要的里程碑,并采用了一些创新方法来应对包括安全、交付系统和生产在内的重大挑战。

到2020年10月底,在Clinical Triails中注册的基因治疗临床试验多达496个。与此同时,全球资本市场对基因治疗领域的投资、融资和并购异常火爆。Piper Scandler Research统计了2015-2020年全球基因治疗领域的25起并购,2015-2020年基因治疗领域的21家IPO公司。现在临床开发的基因治疗项目有几百个,近几年已经有几个上市的产品获批,比如Zolgensma,诺华,2019;Zynteglo,蓝鸟,2019 .

中国的基因治疗领域也是炙手可热,政策法规也在逐步完善。今年相关部门公布了《基因治疗产品药学研究于评价技术指导原则》,《人用基因治疗制品总论》。基因治疗的繁荣和发展带来了新的机遇和挑战,如工艺开发、工艺放大、生产,以及相关法律法规和指导原则的完善。

02重组腺相关病毒载体是基因治疗的主要工具

尽管在一些临床试验中已经发展了一些物理或化学方法用于基因递送,但是病毒载体,尤其是AAV载体,仍然是主要的基因递送载体。AAV载体具有低免疫原性、长期表达、将目的基因信息高效递送至靶细胞或组织、非整合等优点。至今已有50年的研究历史。世界首例重组AAV人体实验发生在1995年,至今已有25年历史。

表1:几种主要基因传递病毒载体的特性

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图2向量的发展历史

来源:Dan Wang,Phillip W.L. Tai和高广平,腺相关病毒载体作为基因治疗递送平台,2019年,自然评论,药物发现

03重组AAV病毒载体的规模化生产-挑战与机遇并存

基因治疗领域的主要技术挑战来自工艺开发、扩增和生产,符合法律法规和指导原则。如何快速高质量地开发产品,尽快进入市场,既降低成本,又保证药物开发的安全性和有效性,同时保证从工艺开发到生产的技术转移的可行性和可扩展性,是开发过程中的一大难题和挑战。重组AAV载体的生产也是如此。

制备重组AAV的方法有很多,如杆状病毒系统、辅助病毒系统和无辅助病毒系统,其中无辅助病毒瞬时转染是主要方法。随着悬浮细胞培养基的发展,开发用于悬浮系统生产的rAAV比许多年前容易得多。然而,重组AAV病毒载体的大规模生产仍然具有以下挑战:

稳健的悬浮细胞系

瞬时转染带来的不稳定性

悬浮培养条件下大规模瞬时转染效率的提高

降低非目的基因的包装率

空壳病毒的有效分离及相关检测方法

生产过程监测方法的稳定性和可靠性

放行方法的开发,尤其是纯度和性能相关检测指标

所以在工艺开发阶段,按照质量源于设计(QbD)的理念,要从最后开始。在工艺开发初期,要确保工艺在临床开发后期既高效又可行,有效控制生产成本,并始终考虑工艺的全生命周期,包括可扩展性、商业化优势和符合法律法规。

参考资料:

基因疗法2.0:青春期的起起落落得到了充分展示

注:原文已删除。

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